Estudo de aumento e expansão de dose de GSK3359609 em participantes com tumores sólidos avançados selecionados (INDUCE-1)

Critério de inclusão

• Capaz de dar consentimento informado assinado e por escrito.
• Homem ou mulher, idade >=18 anos (no momento em que o consentimento é obtido).
• Documentação histológica ou citológica de uma malignidade invasiva que foi diagnosticada como localmente avançada/metastática ou recidivada/refratária e é de um dos seguintes tipos de tumor: bexiga/câncer urotelial do trato urinário superior e inferior; cervical; colorretal (inclui apêndice); esôfago, célula escamosa; carcinoma de cabeça e pescoço; melanoma; mesotelioma pleural maligno (MPM); câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), próstata; Instabilidade de microssatélites - Tumor de reparo incompatível alto/deficiente (MSI-H/dMMR) (Parte 1B e Parte 2B) e tumor de Papiloma Vírus Humano (HPV) positivo ou Epstein-Barr (EBV) (Parte 1B e Parte 2B).
• Doença que progrediu após a terapia padrão para o tipo de tumor específico, ou para a qual a terapia padrão provou ser ineficaz, intolerável ou considerada inadequada, ou se não existe outra terapia padrão; as exceções são nestes tipos de tumor em que o agente único de pembrolizumabe pode ser um padrão: NSCLC, câncer de células escamosas de cabeça e pescoço (HNSCC), câncer de bexiga/urotelial, cânceres MSI-H/dMMR e melanoma e câncer cervical. Em coortes de expansão de combinação de pembrolizumabe Parte 2B, o tratamento prévio com anti-proteína de morte celular programada 1 (PD-1)/ligante-1 (L1) pode não ser necessário. 1) Os participantes não devem ter recebido mais de 5 linhas anteriores de terapia para doença avançada, incluindo padrões de tratamento e terapias em investigação. 2) Os participantes que receberam terapia anterior com PD-1/L1 devem atender aos seguintes requisitos (Parte 1B [exceto coorte PK/PD]/Parte 2B): a) Alcançaram CR, PR ou SD e subsequentemente tiveram progressão da doença enquanto ainda estavam terapia PD-1/L1; b) Recebeu pelo menos 2 doses de um inibidor PD-1/L1 aprovado (por qualquer autoridade reguladora), c) Demonstrou progressão da doença conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1 dentro de 18 semanas a partir da última dose do inibidor de PD-1/L1. A evidência inicial de progressão da doença deve ser confirmada por uma segunda avaliação não inferior a quatro semanas a partir da data da primeira Doença Progressiva (DP) documentada (o exame de confirmação pode ser o exame de elegibilidade de linha de base para este estudo). 3) Na parte 2A da combinação de 5-fluorouracil (FU)/platina com GSK3359609 e coorte de pembrolizumabe, os participantes não devem ter recebido terapia sistêmica prévia administrada no cenário recorrente ou metastático (com exceção da terapia sistêmica administrada como parte do tratamento multimodal para localmente doença avançada).
• Tecido tumoral de arquivo obtido a qualquer momento desde o diagnóstico inicial até a entrada no estudo; uma biópsia de tumor recente usando um procedimento seguro para o participante em uma lesão não previamente irradiada, a menos que a lesão tenha progredido, será necessária se o tecido de arquivo não estiver disponível.
• Concordar em se submeter a um pré-tratamento e biópsia de tratamento e ter doença passível de biópsia necessária em farmacocinética (PK) / farmacodinâmica (PD), HNSCC de dose randomizada, expansão de dose de melanoma e coortes de biomarcadores.
• Doença mensurável por RECIST versão 1.1. Lesões palpáveis ​​que não são mensuráveis ​​por avaliações radiográficas ou fotográficas não podem ser utilizadas como a única lesão mensurável. Qualquer lesão mensurável biopsiada na Triagem não pode ser seguida como uma lesão alvo/índice, a menos que seja acordada pela GlaxoSmithKline (GSK).
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas.
• Função adequada dos órgãos.
• Intervalo QT corrigido para frequência cardíaca de acordo com a fórmula de Fridericia (QTcF) <450 milissegundos (mseg) ou QTcF <480 mseg para participantes com bloqueio de ramo.
• Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida (conforme confirmado por um teste sérico negativo de beta-gonadotrofina coriônica humana [beta-hCG] em mulheres com potencial reprodutivo) e não lactante ou potencial reprodutivo concordar em seguir uma das opções listados no protocolo de 30 dias antes da primeira dose da medicação do estudo e até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
• Os participantes do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar devem concordar em usar um dos métodos de contracepção especificados no protocolo desde o momento da primeira dose do tratamento do estudo até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
• Tumor positivo para HPV/EBV documentado conforme determinado por um laboratório local para coortes de expansão viral positiva da combinação de pembrolizumabe Parte 1B e Parte 2B.
• Tumor MSI-H ou dMMR-positivo documentado conforme determinado pelo laboratório local para coortes de expansão de MSI-H/dMMR de combinação de pembrolizumabe Parte 1B e Parte 2B.
• Resultado da expressão de ICOS usando um ensaio de imuno-histoquímica (IHC) validado analiticamente pelo laboratório central apenas para a coorte de biomarcadores da Parte 1B.
• Resultado da expressão gênica (GEX) usando um método validado analiticamente pelo laboratório central (somente Parte 1B Coorte de Biomarcadores).
• Pontuação positiva combinada de PD-L1 (CPS) <1 usando o ensaio PD-L1 IHC 22C3 pharmdx aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) por teste de laboratório central para Parte 2B HNSCC PD-L1 CPS <1 Coorte. O resultado do teste documentado do ensaio PD-L1 IHC 22C3 pharmDx aprovado pela FDA no laboratório local, se disponível, pode ser aceito no lugar do resultado do teste do laboratório central.

Critério de exclusão

• Tratamento prévio com as seguintes terapias:

  • Terapia anticancerígena dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas da droga, o que for mais curto. Pelo menos 14 dias devem ter decorrido entre a última dose do agente anticâncer anterior e a primeira dose do medicamento do estudo ser administrada.
  • Parte 2B (combinação GSK3359609/pembrolizumabe): não é necessária lavagem prévia com pembrolizumabe.
  • Radioterapia prévia: admissível se pelo menos uma lesão mensurável não irradiada estiver disponível para avaliação de acordo com RECIST versão 1.1 ou se uma lesão mensurável solitária foi irradiada, a progressão objetiva é documentada. É necessária uma lavagem de pelo menos duas semanas antes do início do medicamento do estudo para radiação de qualquer uso pretendido nas extremidades para metástases ósseas e 4 semanas para radiação no tórax, cérebro ou órgãos viscerais. • Terapia experimental dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas do produto experimental (o que for menor). Pelo menos 14 dias devem ter decorrido entre a última dose do agente experimental e a primeira dose do medicamento do estudo ser administrada.
• Transplante de medula óssea alogênico ou autólogo prévio ou outro transplante de órgão sólido.
• Toxicidade de tratamento antineoplásico anterior
• Malignidade invasiva ou história de malignidade invasiva diferente da doença em estudo nos últimos dois anos, exceto: Qualquer outra malignidade invasiva para a qual o participante foi tratado definitivamente, está livre de doença por <= 2 anos e na opinião do investigador principal e O GSK Medical Monitor não afetará a avaliação dos efeitos do tratamento do estudo na malignidade alvo atual, pode ser incluído neste ensaio clínico; e câncer de pele não melanoma tratado curativamente.
• Metástases do sistema nervoso central (SNC), com a seguinte exceção: • Participantes que têm metástases do SNC previamente tratadas, são assintomáticos e não precisam de esteróides pelo menos 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Participantes com meningite carcinomatosa ou disseminação leptomeníngea são excluídos independentemente da estabilidade clínica.
• Recebeu transfusão de hemoderivados (incluindo plaquetas ou glóbulos vermelhos) ou administração de fatores estimulantes de colônias (incluindo fator estimulante de colônias de granulócitos [G-CSF], fator estimulante de colônias de granulócitos-macrófagos, eritropoietina recombinante) dentro de 14 dias antes da primeira dose de GSK3359609.
• Cirurgia de grande porte <=4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Os participantes também devem ter se recuperado totalmente de qualquer cirurgia (maior ou menor) e/ou suas complicações antes de iniciar o tratamento do estudo.
• Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos dois anos (isto é, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, terapia de reposição de tiroxina ou corticosteroide fisiológico para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
• Condição médica concomitante exigindo o uso de medicamentos imunossupressores sistêmicos dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Doses fisiológicas de corticosteroides para tratamento de endocrinopatias ou esteroides com absorção sistêmica mínima, incluindo corticosteroides tópicos, inalatórios ou intranasais, podem ser continuadas se o participante estiver em uma dose estável.
• Condição que requer tratamento com fortes inibidores/indutores do citocromo p (CYP) 450 3A4 dentro de 7 dias antes da primeira dose de quimioterapia (o requisito se aplica a participantes inscritos na combinação de quimioterapia da Parte 2 com docetaxel).
• Infecção ativa que requer terapia sistêmica, infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana ou teste positivo para infecção ativa por hepatite B ou infecção ativa por hepatite C.
• Doença hepática ou biliar ativa atual (com exceção da síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos, metástases hepáticas ou doença hepática crônica estável de acordo com a avaliação do investigador).
• História recente (nos últimos 6 meses) de diverticulite aguda, doença inflamatória intestinal, abscesso intra-abdominal ou obstrução gastrointestinal que exigiu cirurgia.
• Recebimento de qualquer vacina viva dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• História recente de terapia de dessensibilização de alérgenos dentro de 4 semanas após o início do tratamento do estudo.
• História de hipersensibilidade grave a anticorpos monoclonais ou aos quimioterápicos sob investigação, incluindo qualquer ingrediente utilizado na formulação.
• História ou evidência de anormalidades cardíacas.
• História de fibrose pulmonar idiopática (atual e passada), pneumonite (para exclusão de pneumonite passada somente se esteroides forem necessários para o tratamento), doença pulmonar intersticial ou pneumonia em organização. Nota: alterações pós-radiação no pulmão relacionadas a radioterapia prévia e/ou pneumonite induzida por radiação assintomática que não requer tratamento podem ser permitidas se acordado pelo investigador e pelo Monitor Médico.
• História recente (dentro de 6 meses) de ascite sintomática descontrolada ou derrame pleural.
• Qualquer distúrbio médico, psiquiátrico ou outra condição preexistente grave e/ou instável que possa interferir na segurança do participante, na obtenção de consentimento informado ou na adesão aos procedimentos do estudo.