Toleranse og aktivitetsevaluering av høye doser av favipiravir mot ebolavirus i sæd (FORCE)

Rasjonell:

• Data som tyder på vedvarende EBOV i sæd noen måneder etter slutten av EVD og seksuell overføring av EBOV
• Oppmuntrende resultater om favipiravirs effekt for å redusere dødeligheten av EVD i JIKI-studien (NCT02329054)
• Favipiravirs lave plasmakonsentrasjon i JIKI-studien er lavere enn forutsagt av populasjonsfarmakokinetisk modell, noe som tyder på at en doseøkning kan være nødvendig for å oppnå en terapeutisk relevant eksponering.

Mål:

• Primært mål: å vurdere klinisk og biologisk toleranse av høydosert favipiravir to ganger i 14 dager
• Sekundære mål: å vurdere aktiviteten til favipiravir på utvikling av EBOV RNA og smittsomme belastninger i sæd under behandling; laveste plasma- og sædkonsentrasjoner av favipiravir; og genetiske faktorer assosiert med favipiravirs farmakokinetiske egenskaper.

Doseeskaleringsskjema:

Hver pasient i hver kohort vil motta favipiravir-startdoser på 4800 mg på dag 1 (2400 mg to ganger daglig), etterfulgt av 3600 mg (1800 mg to ganger daglig) fra dag 2 til 14 (kohort 1), deretter 3600, 4200 eller 4800 mg fra dag 2 til 14 (kohort 2 og 3), avhengig av tidligere kohortresultater.

Eskaleringsregler er basert på antall pasienter som gjennomgår behandlingsrelaterte bivirkninger (TRAE) av grad 3 eller 4 i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.03 (CTCAE), som definert av etterforsker og sponsor.

Deltakerne vil delta på legebesøk på dag 1, dag 3, dag 7, dag 10, dag 14, dag 21, og klinisk toleranse vil bli vurdert daglig ved telefonsamtale fra dag 1 til dag 14.

På slutten av den første kohorten:

• hvis ingen TRAE, vil kohort 2 bli gitt 2400 mg bid fra dag 2 til 14;
• hvis 1 eller 2 TRAE er observert, vil kohort 2 bli gitt 2100 mg bid fra dag 2 til dag 14;
• hvis 3 eller flere TRAE observeres, vil kohort 2 få samme dose som kohort 1.

Ved slutten av kohort 2 vil de samme reglene gjelde for kohort 3, uten å overstige 4800 mg favipiravir per dag.

Hver kohort vil omfatte 6 pasienter. Hvert dosenivå vil omfatte 2 sentinelpasienter.

I deres egen interesse kunne pasienter inkludert i en kohort med påvisning av EBOV RNA i sæd ved RT-PCR (CT<38) på dag 21 inkluderes i neste kohort.

Rekrutteringen vil starte blant PostEbogui-kohorten fra kysten av Guinea.