Tolleranza e valutazione dell'attività di alte dosi di Favipiravir contro il virus Ebola nel seme (FORCE)

Razionale:

• Dati che suggeriscono la persistenza di EBOV nello sperma pochi mesi dopo la fine dell'EVD e la trasmissione sessuale di EBOV
• Risultati incoraggianti sull'efficacia di favipiravir per ridurre la mortalità di EVD nello studio JIKI (NCT02329054)
• La concentrazione plasmatica minima di favipiravir nello studio JIKI è inferiore a quella prevista dal modello farmacocinetico di popolazione, suggerendo che potrebbe essere necessario un aumento della dose per ottenere un'esposizione terapeuticamente rilevante.

Obiettivi:

• Obiettivo primario: valutare la tolleranza clinica e biologica di favipiravir bid ad alto dosaggio per 14 giorni
• Obiettivi secondari: valutare l'attività di favipiravir sull'evoluzione dell'RNA di EBOV e sui carichi infettivi nel seme in trattamento; le concentrazioni plasmatiche e seminali minime di favipiravir; e fattori genetici associati alla farmacocinetica di favipiravir.

Schema di aumento della dose:

Ogni paziente di ciascuna coorte riceverà dosi di carico di favipiravir di 4800 mg al giorno 1 (2400 mg bid), seguite da 3600 mg (1800 mg bid) dal giorno 2 al 14 (coorte 1), quindi 3600, 4200 o 4800 mg dal giorno da 2 a 14 (coorte 2 e 3), a seconda dei risultati della coorte precedente.

Le regole di escalation si basano sul numero di pazienti sottoposti a eventi avversi correlati al trattamento (TRAE) di grado 3 o 4 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.03 (CTCAE), come definito dallo sperimentatore e dallo sponsor.

I partecipanti parteciperanno alle visite mediche al Giorno 1, Giorno 3, Giorno 7, Giorno 10, Giorno 14, Giorno 21 e la tolleranza clinica sarà valutata giornalmente tramite telefonata dal Giorno 1 al Giorno 14.

Alla fine della prima coorte:

• in assenza di TRAE, alla coorte 2 verranno somministrati 2400 mg bid dal giorno 2 al giorno 14;
• se si osserva 1 o 2 TRAE, alla coorte 2 verranno somministrati 2100 mg bid dal giorno 2 al giorno 14;
• se si osservano 3 o più TRAE, alla coorte 2 verrà somministrata la stessa dose della coorte 1.

Alla fine della coorte 2, le stesse regole saranno applicate alla coorte 3, senza superare i 4800 mg di favipiravir al giorno.

Ogni coorte includerà 6 pazienti. Ogni livello di dose comprenderà 2 pazienti sentinella.

Nel loro stesso interesse, i pazienti inclusi in una coorte con rilevazione dell'RNA di EBOV nello sperma mediante RT-PCR (CT<38) al giorno 21, potrebbero essere inclusi nella coorte successiva.

Il reclutamento inizierà tra la coorte PostEbogui dalla costa della Guinea.