Toleranz- und Aktivitätsbewertung von Favipiravir in hohen Dosen gegen das Ebola-Virus im Sperma (FORCE)

Rational:

• Daten deuten auf eine Persistenz von EBOV im Sperma einige Monate nach dem Ende der EVD und der sexuellen Übertragung von EBOV hin
• Ermutigende Ergebnisse zur Wirksamkeit von Favipiravir zur Reduzierung der Mortalität bei EVD in der JIKI-Studie (NCT02329054)
• Die minimale Plasmakonzentration von Favipiravir in der JIKI-Studie war niedriger als vom populationspharmakokinetischen Modell vorhergesagt, was darauf hindeutet, dass eine Dosiserhöhung erforderlich sein könnte, um eine therapeutisch relevante Exposition zu erreichen.

Ziele:

• Primäres Ziel: Bewertung der klinischen und biologischen Verträglichkeit von hochdosiertem Favipiravir bid für 14 Tage
• Sekundäre Ziele: Bewertung der Aktivität von Favipiravir auf die Entwicklung von EBOV-RNA und infektiöse Belastungen in behandeltem Sperma; die minimalen Plasma- und Samenkonzentrationen von Favipiravir; und genetische Faktoren im Zusammenhang mit der Pharmakokinetik von Favipiravir.

Dosiseskalationsschema:

Jeder Patient jeder Kohorte erhält Favipiravir-Aufsättigungsdosen von 4800 mg an Tag 1 (2400 mg bid), gefolgt von 3600 mg (1800 mg bid) von Tag 2 bis 14 (Kohorte 1), dann 3600, 4200 oder 4800 mg ab Tag 2 bis 14 (Kohorte 2 und 3), abhängig von früheren Kohortenergebnissen.

Die Eskalationsregeln basieren auf der Anzahl der Patienten mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TRAE) des Grades 3 oder 4 gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.03 (CTCAE), wie vom Prüfarzt und Sponsor definiert.

Die Teilnehmer nehmen an Tag 1, Tag 3, Tag 7, Tag 10, Tag 14, Tag 21 an medizinischen Besuchen teil, und die klinische Verträglichkeit wird von Tag 1 bis Tag 14 täglich per Telefonanruf bewertet.

Am Ende der ersten Kohorte:

• wenn kein TRAE, erhält Kohorte 2 2400 mg bid von Tag 2 bis 14;
• wenn 1 oder 2 TRAE beobachtet werden, erhält Kohorte 2 2100 mg bid von Tag 2 bis Tag 14;
• wenn 3 oder mehr TRAE beobachtet werden, erhält Kohorte 2 die gleiche Dosis wie Kohorte 1.

Am Ende von Kohorte 2 gelten die gleichen Regeln für Kohorte 3, ohne jedoch 4800 mg Favipiravir pro Tag zu überschreiten.

Jede Kohorte umfasst 6 Patienten. Jede Dosisstufe umfasst 2 Sentinel-Patienten.

Im eigenen Interesse könnten Patienten, die in eine Kohorte mit Nachweis von EBOV-RNA im Sperma durch RT-PCR (CT < 38) an Tag 21 aufgenommen wurden, in die nächste Kohorte aufgenommen werden.

Die Rekrutierung wird unter der PostEbogui-Kohorte von der Küste Guineas beginnen.