Tolerantie en activiteitsevaluatie van hoge doses favipiravir tegen het ebolavirus in het sperma (FORCE)

Rationeel:

• Gegevens die wijzen op persistentie van EBOV in sperma enkele maanden na het einde van EVD en seksuele overdracht van EBOV
• Bemoedigende resultaten over de werkzaamheid van favipiravir om de mortaliteit van EVD te verminderen in de JIKI-studie (NCT02329054)
• Favipiravir dalplasmaconcentratie in JIKI-studie lager dan voorspeld door farmacokinetisch populatiemodel, wat suggereert dat een dosisverhoging nodig kan zijn om een ​​therapeutisch relevante blootstelling te bereiken.

Doelstellingen:

• Primaire doelstelling: het beoordelen van de klinische en biologische tolerantie van hooggedoseerde favipiravir bid gedurende 14 dagen
• Secundaire doelstellingen: beoordelen van de activiteit van favipiravir op de ontwikkeling van EBOV-RNA en infectieuze ladingen in sperma dat wordt behandeld; de dalconcentraties in plasma en sperma van favipiravir; en genetische factoren geassocieerd met de farmacokinetiek van favipiravir.

Dosisescalatieschema:

Elke patiënt van elk cohort krijgt favipiravir oplaaddoses van 4800 mg op dag 1 (2400 mg tweemaal daags), gevolgd door 3600 mg (1800 mg tweemaal daags) van dag 2 tot 14 (cohort 1), daarna 3600, 4200 of 4800 mg vanaf dag 2 tot 14 (cohort 2 en 3), afhankelijk van eerdere cohortresultaten.

Escalatieregels zijn gebaseerd op het aantal patiënten dat behandelingsgerelateerde bijwerkingen (TRAE) van graad 3 of 4 ondergaat volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.03 (CTCAE), zoals gedefinieerd door de onderzoeker en sponsor.

Deelnemers zullen medische bezoeken bijwonen op dag 1, dag 3, dag 7, dag 10, dag 14, dag 21 en de klinische tolerantie zal dagelijks worden beoordeeld via een telefoontje van dag 1 tot dag 14.

Aan het einde van het eerste cohort:

• als er geen TRAE is, krijgt cohort 2 2400 mg tweemaal daags van dag 2 tot dag 14;
• als 1 of 2 TRAE wordt waargenomen, krijgt cohort 2 2100 mg tweemaal daags van dag 2 tot dag 14;
• als er 3 of meer TRAE's worden waargenomen, krijgt cohort 2 dezelfde dosis als cohort 1.

Aan het einde van cohort 2 gelden dezelfde regels voor cohort 3, met een maximum van 4800 mg favipiravir per dag.

Elk cohort omvat 6 patiënten. Elk dosisniveau bestaat uit 2 patiënten met peilstations.

In hun eigen belang kunnen patiënten die zijn opgenomen in een cohort met detectie van EBOV-RNA in sperma door RT-PCR (CT<38) op dag 21, worden opgenomen in het volgende cohort.

Werving zal starten onder PostEbogui-cohort uit de kust van Guinee.