Ocena tolerancji i aktywności wysokich dawek fawipirawiru przeciwko wirusowi Ebola w nasieniu (FORCE)

Racjonalny:

• Dane sugerujące utrzymywanie się EBOV w nasieniu kilka miesięcy po zakończeniu EVD i seksualnej transmisji EBOV
• Zachęcające wyniki dotyczące skuteczności fawipirawiru w zmniejszaniu śmiertelności z powodu EVD w badaniu JIKI (NCT02329054)
• Minimalne stężenie fawipirawiru w osoczu w badaniu JIKI było niższe niż przewidywano w populacyjnym modelu farmakokinetycznym, co sugeruje, że może być konieczne zwiększenie dawki w celu uzyskania ekspozycji istotnej terapeutycznie.

Cele:

• Cel główny: ocena klinicznej i biologicznej tolerancji dużych dawek fawipirawiru dwa razy na dobę przez 14 dni
• Cele drugorzędne: ocena wpływu fawipirawiru na ewolucję RNA EBOV i ładunki zakaźne w leczonym nasieniu; minimalne stężenia fawipirawiru w osoczu i nasieniu; oraz czynniki genetyczne związane z farmakokinetyką fawipirawiru.

Schemat zwiększania dawki:

Każdy pacjent z każdej kohorty otrzyma nasycającą dawkę fawipirawiru wynoszącą 4800 mg w dniu 1. (2400 mg dwa razy na dobę), następnie 3600 mg (1800 mg dwa razy na dobę) od dnia 2. do 14. (kohorta 1), następnie 3600, 4200 lub 4800 mg od dnia 2 do 14 (kohorta 2 i 3), w zależności od wyników poprzednich kohort.

Zasady eskalacji są oparte na liczbie pacjentów poddawanych zdarzeniom niepożądanym związanym z leczeniem (TRAE) stopnia 3 lub 4 zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.03 (CTCAE), zgodnie z definicją badacza i sponsora.

Uczestnicy będą uczestniczyć w wizytach lekarskich w dniu 1, dniu 3, dniu 7, dniu 10, dniu 14, dniu 21, a tolerancja kliniczna będzie oceniana codziennie telefonicznie od dnia 1 do dnia 14.

Na koniec pierwszej kohorty:

• jeśli nie ma TRAE, kohorta 2 otrzyma 2400 mg dwa razy na dobę od dnia 2 do dnia 14;
• jeśli zaobserwowano 1 lub 2 TRAE, kohorta 2 otrzyma 2100 mg dwa razy na dobę od dnia 2 do dnia 14;
• jeśli zaobserwowano 3 lub więcej TRAE, kohorcie 2 zostanie podana taka sama dawka jak kohorcie 1.

Pod koniec kohorty 2, te same zasady będą miały zastosowanie do kohorty 3, nie przekraczając 4800 mg fawipirawiru na dobę.

Każda kohorta będzie obejmowała 6 pacjentów. Każdy poziom dawki będzie obejmował 2 pacjentów wskaźnikowych.

We własnym interesie pacjenci włączeni do kohorty z wykryciem RNA EBOV w nasieniu metodą RT-PCR (CT<38) w dniu 21 mogliby zostać włączeni do następnej kohorty.

Rekrutacja rozpocznie się wśród kohorty PostEbogui z wybrzeża Gwinei.