Tolerans och aktivitetsutvärdering av höga doser av Favipiravir mot ebolavirus i sperma (FORCE)

Rationell:

• Data som tyder på persistens av EBOV i sperma några månader efter slutet av EVD och sexuell överföring av EBOV
• Uppmuntrande resultat om favipiravirs effekt för att minska dödligheten av EVD i JIKI-studien (NCT02329054)
• Favipiravirs dalplasmakoncentration i JIKI-studien är lägre än vad som förutspåtts av populationsfarmakokinetisk modell, vilket tyder på att en dosökning kan vara nödvändig för att uppnå en terapeutiskt relevant exponering.

Mål:

• Primärt mål: att bedöma klinisk och biologisk tolerans av högdoserad favipiravir två gånger i 14 dagar
• Sekundära mål: att bedöma aktiviteten av favipiravir på utvecklingen av EBOV-RNA och infektiös belastning i sperma under behandling; lägsta plasma- och spermakoncentrationer av favipiravir; och genetiska faktorer associerade med favipiravirs farmakokinetik.

Dosökningsschema:

Varje patient i varje kohort kommer att få laddningsdoser av favipiravir på 4800 mg på dag 1 (2400 mg två gånger dagligen), följt av 3600 mg (1800 mg två gånger dagligen) från dag 2 till 14 (kohort 1), sedan 3600, 4200 eller 4800 mg från dag 2 till 14 (kohort 2 och 3), beroende på tidigare kohortresultat.

Upptrappningsregler baseras på antalet patienter som genomgår behandlingsrelaterade biverkningar (TRAE) av grad 3 eller 4 enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.03 (CTCAE), enligt definitionen av utredaren och sponsorn.

Deltagarna kommer att närvara vid läkarbesök på dag 1, dag 3, dag 7, dag 10, dag 14, dag 21 och klinisk tolerans kommer att bedömas dagligen via telefonsamtal från dag 1 till dag 14.

I slutet av den första kohorten:

• om inget TRAE, kommer kohort 2 att ges 2400 mg två gånger dagligen från dag 2 till 14;
• om 1 eller 2 TRAE observeras, kommer kohort 2 att ges 2100 mg två gånger dagligen från dag 2 till dag 14;
• om 3 eller fler TRAE observeras, kommer kohort 2 att ges samma dos som kohort 1.

I slutet av kohort 2 kommer samma regler att gälla för kohort 3, utan att överstiga 4800 mg favipiravir per dag.

Varje kohort kommer att omfatta 6 patienter. Varje dosnivå kommer att omfatta 2 sentinelpatienter.

I deras eget intresse kunde patienter inkluderade i en kohort med detektion av EBOV-RNA i sperma med RT-PCR (CT<38) vid dag 21 inkluderas i nästa kohort.

Rekryteringen kommer att starta bland PostEbogui-kohorten från Guineas kust.