Tolerance a hodnocení aktivity vysokých dávek favipiraviru proti viru Ebola ve spermatu (FORCE)

Racionální:

• Údaje naznačující přetrvávání EBOV ve spermatu několik měsíců po ukončení EVD a sexuální přenos EBOV
• Povzbudivé výsledky o účinnosti favipiraviru ke snížení mortality na EVD ve studii JIKI (NCT02329054)
• Minimální koncentrace favipiraviru v plazmě ve studii JIKI nižší, než předpokládal populační farmakokinetický model, což naznačuje, že k dosažení terapeuticky relevantní expozice může být nezbytné zvýšení dávky.

Cíle:

• Primární cíl: zhodnotit klinickou a biologickou toleranci vysoké dávky favipiraviru dvakrát denně po dobu 14 dnů
• Sekundární cíle: zhodnotit aktivitu favipiraviru na vývoj EBOV RNA a infekční zátěž v léčeném spermatu; minimální koncentrace favipiraviru v plazmě a spermatu; a genetické faktory spojené s farmakokinetikou favipiraviru.

Schéma eskalace dávky:

Každý pacient v každé kohortě bude dostávat nasycovací dávky favipiraviru 4 800 mg v den 1 (2 400 mg dvakrát denně), poté 3 600 mg (1 800 mg dvakrát denně) od 2. do 14. dne (skupina 1), poté 3 600, 4 200 nebo 4 800 mg od dne 2 až 14 (kohorta 2 a 3), v závislosti na výsledcích předchozí kohorty.

Pravidla eskalace jsou založena na počtu pacientů podstupujících nežádoucí příhody související s léčbou (TRAE) stupně 3 nebo 4 podle Společných terminologických kritérií pro nežádoucí příhody v4.03 (CTCAE), jak je definoval zkoušející a sponzor.

Účastníci budou navštěvovat lékařské návštěvy v den 1, den 3, den 7, den 10, den 14, den 21 a klinická tolerance bude denně posuzována telefonicky od 1. do 14. dne.

Na konci první kohorty:

• pokud není TRAE, kohortě 2 bude podáváno 2400 mg bid od 2. do 14. dne;
• pokud je pozorována 1 nebo 2 TRAE, kohortě 2 bude podáváno 2100 mg dvakrát denně od 2. do 14. dne;
• pokud jsou pozorovány 3 nebo více TRAE, kohortě 2 bude podána stejná dávka jako kohortě 1.

Na konci kohorty 2 budou stejná pravidla platit pro kohortu 3, ale nepřekročí se 4800 mg favipiraviru denně.

Každá kohorta bude zahrnovat 6 pacientů. Každá úroveň dávky bude zahrnovat 2 sentinelové pacienty.

V jejich vlastním zájmu by pacienti zařazení do kohorty s detekcí EBOV RNA ve spermatu pomocí RT-PCR (CT<38) v den 21 mohli být zařazeni do další kohorty.

Nábor začne mezi kohortou PostEbogui z pobřeží Guineje.