Avaliação da Tolerância e Atividade de Altas Doses de Favipiravir Contra o Vírus Ebola no Sêmen (FORCE)

Racional:

• Dados sugerindo persistência de EBOV no sêmen alguns meses após o fim da EVD e transmissão sexual de EBOV
• Resultados encorajadores sobre a eficácia do favipiravir para reduzir a mortalidade por EVD no estudo JIKI (NCT02329054)
• A concentração plasmática mínima de favipiravir no ensaio JIKI é inferior à prevista pelo modelo farmacocinético da população, sugerindo que pode ser necessário um aumento da dose para atingir uma exposição terapeuticamente relevante.

Objetivos.

• Objetivo primário: avaliar a tolerância clínica e biológica do favipiravir em altas doses por 14 dias
• Objetivos secundários: avaliar a atividade do favipiravir na evolução do RNA do EBOV e cargas infecciosas no sêmen em tratamento; as concentrações mínimas de plasma e sêmen de favipiravir; e fatores genéticos associados à farmacocinética do favipiravir.

Esquema de escalonamento de dose:

Cada paciente de cada coorte receberá doses de ataque de favipiravir de 4.800 mg no Dia 1 (2.400 mg bid), seguidas de 3.600 mg (1.800 mg bid) do Dia 2 ao 14 (coorte 1), depois 3.600, 4.200 ou 4.800 mg a partir do Dia 2 a 14 (coorte 2 e 3), dependendo dos resultados anteriores da coorte.

As regras de escalonamento são baseadas no número de pacientes submetidos a eventos adversos relacionados ao tratamento (TRAE) de grau 3 ou 4, de acordo com o Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.03 (CTCAE), conforme definido pelo investigador e pelo patrocinador.

Os participantes comparecerão a consultas médicas no Dia 1, Dia 3, Dia 7, Dia 10, Dia 14, Dia 21 e a tolerância clínica será avaliada diariamente por telefonema do Dia 1 ao Dia 14.

No final da primeira coorte:

• se não houver TRAE, a coorte 2 receberá 2.400 mg bid do dia 2 ao 14;
• se 1 ou 2 TRAE for observado, a coorte 2 receberá 2.100 mg duas vezes por dia do dia 2 ao dia 14;
• se 3 ou mais TRAE forem observados, a coorte 2 receberá a mesma dose que a coorte 1.

Ao final da coorte 2, serão aplicadas as mesmas regras da coorte 3, sem exceder 4800 mg de favipiravir por dia.

Cada coorte incluirá 6 pacientes. Cada nível de dose compreenderá 2 pacientes sentinela.

Em seu próprio interesse, os pacientes incluídos em uma coorte com detecção de RNA do EBOV no sêmen por RT-PCR (CT<38) no Dia 21, poderiam ser incluídos na próxima coorte.

O recrutamento começará entre a coorte PostEbogui da costa da Guiné.