Vurdere effekten av paklitaksel og olaparib i sammenligning med paklitaksel/karboplatin etterfulgt av epirubicin/cyklofosfamid som neoadjuvant kjemoterapi hos pasienter med HER2-negativ tidlig brystkreft og homolog rekombinasjonsmangel (GeparOla)

Inklusjonskriterier:

1. Skriftlig informert samtykke for alle studiespesifikke prosedyrer i henhold til lokale regulatoriske krav før spesifikke protokollprosedyrer påbegynnes.
2. Fullstendig basisdokumentasjon må sendes til GBG Forschungs GmbH.
3. Unilateralt eller bilateralt primært brystkarsinom, bekreftet histologisk ved kjernebiopsi. Finnålsaspirasjon alene er ikke tilstrekkelig. Insisjonsbiopsi er ikke tillatt. Ved bilateral kreft må etterforskeren prospektivt avgjøre hvilken side som vil bli evaluert for det primære endepunktet.
4. Sentralt bekreftet negativ HER2-status. Sentralt bekreftet østrogen- og progesteronreseptor, og Ki-67-status påvist på kjernebiopsi. ER/PR-positive er definert som ≥1 % fargede celler og HER2-positive er definert som IHC 3+ eller in-situ hybridisering (ISH) ratio ≥2,0. Formalinfiksert, parafininnstøpt (FFPE) brystvev fra kjernebiopsi må derfor sendes til avdelingen for patologi ved Charité, Berlin før randomisering.
5. Sentralt bekreftet tumor Homolog Recombinant Deficiency score (tBRCA positiv/mutert og/eller HRD høy). Pasienter med kjent gBRCA- og/eller tBRCA-status kan registreres før de sentrale testresultatene er tilgjengelige.
6. Tumorlesjon i brystet med en følbar størrelse på > 2 cm eller en sonografisk størrelse på > 1 cm i maksimal diameter. Hvis svulsten ikke er påvisbar med sonografi, kan mammografivurdering vurderes. Lesjonen må kunne måles i to dimensjoner, fortrinnsvis ved sonografi. Ved inflammatorisk sykdom kan omfanget av betennelse brukes som målbar lesjon.

7. Pasienter må være i følgende stadier av sykdommen:

   • cT2 - cT4a-d eller
   • cT1c og cN+ eller cT1c og pNSLN+ eller
   • cT1c og ER-neg og PR-neg eller
   • cT1c og Ki67>20 % Hos pasienter med multifokal eller multisentrisk brystkreft bør den største lesjonen måles og minst én lesjon må oppfylle kriteriene ovenfor
8. Alder > 18 år.
9. Karnofsky Ytelsesstatusindeks ≥ 80 %.
10. Normal hjertefunksjon må bekreftes med EKG og hjerteultralyd (LVEF eller forkortende fraksjon) innen 3 måneder før randomisering. Resultatene må være over normalgrensen for institusjonen.

11. Laboratoriekrav:

    Hematologi

    • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥2,0 x 109 / L og
    • Blodplater ≥100 x 109 / L og
    • Hemoglobin ≥10 g/dL (≥ 6,2 mmol/L) Leverfunksjon
    • Total bilirubin ≥1,5x UNL og
    • ASAT (SGOT) og ALAT (SGPT) ≥1,5x UNL og
    • Alkalisk fosfatase ≥2,5x UNL.
12. Negativ graviditetstest (urin eller serum) innen 14 dager før randomisering for alle kvinner i fertil alder.
13. Fullfør iscenesettelsesarbeid innen 3 måneder før randomisering. Alle pasienter må ha bilateral mammografi, brystultralyd (≥21 dager, og i ingen tilfeller overstige 6 uker før randomisering) (Merk MR/CT-skanning kan brukes som en alternativ bildeteknikk). Ved høy risiko etter retningslinjer: røntgen thorax (PA og lateral) eller som alternativ bryst-MR/CT, abdominal ultralyd eller CT-skanning eller MR, og beinskanning ved høy risiko for primærmetastase iht. retningslinjer. Ved positiv beinskanning er beinrøntgen eller CT-skanning obligatorisk. Andre tester kan utføres som klinisk indisert.
14. Mannlige eller kvinnelige pasienter
15. Pasienter skal være tilgjengelige og medgjørlige for sentral diagnostikk, behandling og oppfølging.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere kjemoterapi for enhver malignitet innen 5 år.
2. Tidligere strålebehandling for brystkreft innen 5 år.
3. Gravide eller ammende pasienter. Pasienter i fertil alder må iverksette adekvate ikke-hormonelle prevensjonstiltak (barrieremetoder, intrauterint prevensjonsutstyr, sterilisering) under studiebehandlingen.
4. Utilstrekkelig allmenntilstand (ikke egnet for antracyklin-taxan-målrettede midler-basert kjemoterapi).
5. Tidligere ondartet sykdom uten å være sykdomsfri i mindre enn 5 år (unntatt CIS i livmorhalsen og ikke-melanomatøs hudkreft).
6. Kjent eller mistenkt kongestiv hjertesvikt (>NYHA I) og/eller koronar hjertesykdom, angina pectoris som krever antianginal medisin, tidligere historie med hjerteinfarkt, tegn på transmuralt infarkt på EKG, ukontrollert eller dårlig kontrollert arteriell hypertensjon (dvs. BP >140 / 90 mm Hg under behandling med to antihypertensiva), rytmeavvik som krever permanent behandling, klinisk signifikant hjerteklaffsykdom.
7. Historie om betydelige nevrologiske eller psykiatriske lidelser, inkludert psykotiske lidelser, demens eller anfall som ville hindre forståelse og gi av informert samtykke.
8. Pasienter som for tiden er i en institusjon etter bestilling av jurisdiksjon eller myndighetsgrunnlag.
9. For øyeblikket aktiv infeksjon.
10. Klare kontraindikasjoner for bruk av kortikosteroider.
11. Kjent overfølsomhetsreaksjon mot en av forbindelsene eller inkorporerte stoffer som brukes i denne protokollen.

12. Samtidig behandling med:

    • kroniske kortikosteroider med mindre de er initiert > 6 måneder før studiestart og ved lav dose (10 mg eller mindre metylprednisolon eller tilsvarende).
    • kjønnshormoner. Tidligere behandling må stoppes før studiestart.
    • andre eksperimentelle legemidler eller annen kreftbehandling.
13. Deltakelse i en annen klinisk utprøving med et undersøkelsesmiddel som ikke er markedsført innen 30 dager før studiestart.
14. Tidligere bruk av en PARP-hemmer