Avaliação da eficácia do paclitaxel e olaparibe em comparação com paclitaxel/carboplatina seguido de epirrubicina/ciclofosfamida como quimioterapia neoadjuvante em pacientes com câncer de mama inicial HER2-negativo e deficiência de recombinação homóloga (GeparOla)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito para todos os procedimentos específicos do estudo de acordo com os requisitos regulamentares locais antes de iniciar os procedimentos do protocolo específico.
2. A documentação básica completa deve ser enviada à GBG Forschungs GmbH.
3. Carcinoma primário de mama unilateral ou bilateral, confirmado histologicamente por biópsia central. A aspiração com agulha fina sozinha não é suficiente. Biópsia incisional não é permitida. No caso de câncer bilateral, o investigador deve decidir prospectivamente qual lado será avaliado para o desfecho primário.
4. Status de HER2 negativo confirmado centralmente. Receptor de estrogênio e progesterona confirmado centralmente e status de Ki-67 detectado na biópsia central. ER/PR positivo é definido como ≥1% de células coradas e HER2-positivo é definido como IHC 3+ ou razão de hibridação in situ (ISH) ≥2,0. O tecido mamário fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) da biópsia central deve, portanto, ser enviado ao Departamento de Patologia do Charité, em Berlim, antes da randomização.
5. Pontuação de Deficiência Recombinante Homóloga de tumor confirmado centralmente (tBRCA positivo/mutado e/ou HRD alto). Pacientes com status conhecido de gBRCA e/ou tBRCA podem ser inscritos antes dos resultados dos testes centrais disponíveis.
6. Lesão tumoral na mama com tamanho palpável > 2 cm ou tamanho ultrassonográfico > 1 cm de diâmetro máximo. Se o tumor não for detectável com ultrassonografia, a avaliação da mamografia pode ser considerada. A lesão deve ser mensurável em duas dimensões, preferencialmente por ultrassonografia. No caso de doença inflamatória, a extensão da inflamação pode ser usada como lesão mensurável.

7. Os pacientes devem estar nos seguintes estágios da doença:

   • cT2 - cT4a-d ou
   • cT1c e cN+ ou cT1c e pNSLN+ ou
   • cT1c e ER-neg e PR-neg ou
   • cT1c e Ki67>20% Em pacientes com câncer de mama multifocal ou multicêntrico, a maior lesão deve ser medida e pelo menos uma lesão deve atender aos critérios acima
8. Idade > 18 anos.
9. Índice de status de desempenho de Karnofsky ≥ 80%.
10. A função cardíaca normal deve ser confirmada por ECG e ultrassom cardíaco (LVEF ou fração de encurtamento) dentro de 3 meses antes da randomização. Os resultados devem estar acima do limite normal da instituição.

11. Requisitos de laboratório:

    Hematologia

    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥2,0 x 109 / L e
    • Plaquetas ≥100 x 109 / L e
    • Hemoglobina ≥10 g/dL (≥ 6,2 mmol/L) Função hepática
    • Bilirrubina total ≥1,5x UNL e
    • ASAT (SGOT) e ALAT (SGPT) ≥1,5x UNL e
    • Fosfatase alcalina ≥2,5x UNL.
12. Teste de gravidez negativo (urina ou soro) dentro de 14 dias antes da randomização para todas as mulheres com potencial para engravidar.
13. Complete o estadiamento até 3 meses antes da randomização. Todas as pacientes devem fazer mamografia bilateral, ultrassonografia de mama (≥21 dias e, em nenhum caso, exceder 6 semanas antes da randomização) (observação: a ressonância magnética/TC pode ser usada como uma técnica de imagem alternativa). Em caso de alto risco de acordo com as diretrizes: radiografia de tórax (PA e lateral) ou como alternativa RM/TC de mama, ultrassonografia abdominal ou tomografia computadorizada ou ressonância magnética e cintilografia óssea em caso de alto risco de metástase primária de acordo com as diretrizes. Em caso de cintilografia óssea positiva, radiografia óssea ou tomografia computadorizada é obrigatória. Outros testes podem ser realizados conforme indicação clínica.
14. Pacientes do sexo masculino ou feminino
15. Os pacientes devem estar disponíveis e em conformidade para diagnóstico central, tratamento e acompanhamento.

Critério de exclusão:

1. Quimioterapia prévia para qualquer malignidade dentro de 5 anos.
2. Radioterapia prévia para câncer de mama em 5 anos.
3. Pacientes grávidas ou lactantes. As pacientes com potencial para engravidar devem implementar medidas anticoncepcionais não hormonais adequadas (métodos de barreira, dispositivos anticoncepcionais intrauterinos, esterilização) durante o tratamento do estudo.
4. Condição geral inadequada (não adequada para quimioterapia baseada em agentes direcionados à antraciclina-taxano).
5. Doença maligna prévia sem estar livre de doença há menos de 5 anos (exceto CIS do colo do útero e câncer de pele não melanomatoso).
6. Insuficiência cardíaca congestiva conhecida ou suspeita (>NYHA I) e/ou doença cardíaca coronária, angina pectoris que requer medicação antianginosa, história prévia de enfarte do miocárdio, evidência de enfarte transmural no ECG, hipertensão arterial não controlada ou mal controlada (i.e. PA >140 / 90 mm Hg em tratamento com dois medicamentos anti-hipertensivos), anormalidades do ritmo que requerem tratamento permanente, doença cardíaca valvular clinicamente significativa.
7. Histórico de distúrbios neurológicos ou psiquiátricos significativos, incluindo distúrbios psicóticos, demência ou convulsões que impediriam a compreensão e o consentimento informado.
8. Pacientes atualmente em uma instituição por ordem de motivos jurisdicionais ou governamentais.
9. Infecção atualmente ativa.
10. Contra-indicações definitivas para o uso de corticosteróides.
11. Reação de hipersensibilidade conhecida a um dos compostos ou substâncias incorporadas utilizadas neste protocolo.

12. Tratamento concomitante com:

    • corticosteroides crônicos, a menos que iniciados > 6 meses antes da entrada no estudo e em dose baixa (10 mg ou menos de metilprednisolona ou equivalente).
    • hormônios sexuais. O tratamento anterior deve ser interrompido antes da entrada no estudo.
    • outras drogas experimentais ou qualquer outra terapia anti-câncer.
13. Participação em outro ensaio clínico com qualquer medicamento experimental não comercializado dentro de 30 dias antes da entrada no estudo.
14. Uso prévio de um inibidor de PARP