Bewertung der Wirksamkeit von Paclitaxel und Olaparib im Vergleich zu Paclitaxel/Carboplatin gefolgt von Epirubicin/Cyclophosphamid als neoadjuvante Chemotherapie bei Patientinnen mit HER2-negativem Brustkrebs im Frühstadium und homologem Rekombinationsmangel (GeparOla)

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einverständniserklärung für alle studienspezifischen Verfahren gemäß den örtlichen behördlichen Anforderungen vor Beginn spezifischer Protokollverfahren.
2. Die vollständige Ausgangsdokumentation ist an die GBG Forschungs GmbH zu senden.
3. Einseitiges oder beidseitiges primäres Mammakarzinom, histologisch gesichert durch Stanzbiopsie. Eine reine Feinnadelaspiration reicht nicht aus. Inzisionsbiopsie ist nicht erlaubt. Bei beidseitigem Karzinom muss der Prüfarzt prospektiv entscheiden, welche Seite für den primären Endpunkt ausgewertet wird.
4. Zentral bestätigter negativer HER2-Status. Zentral bestätigter Östrogen- und Progesteronrezeptor und Ki-67-Status bei Stanzbiopsie nachgewiesen. ER/PR-positiv ist definiert als ≥1 % gefärbte Zellen und HER2-positiv ist definiert als IHC 3+ oder In-situ-Hybridisierungsverhältnis (ISH) ≥2,0. Formalinfixiertes, paraffineingebettetes (FFPE) Brustgewebe aus Stanzbiopsien ist daher vor der Randomisierung an die Pathologische Klinik der Charité, Berlin zu senden.
5. Zentral bestätigter tumorhomologer rekombinanter Mangel-Score (tBRCA-positiv/mutiert und/oder HRD hoch). Patienten mit bekanntem gBRCA- und/oder tBRCA-Status können aufgenommen werden, bevor die zentralen Testergebnisse verfügbar sind.
6. Tumorläsion in der Brust mit einer tastbaren Größe von > 2 cm oder einer sonografischen Größe von > 1 cm im maximalen Durchmesser. Ist der Tumor sonographisch nicht nachweisbar, kann eine mammographische Abklärung erwogen werden. Die Läsion muss in zwei Dimensionen messbar sein, vorzugsweise sonographisch. Im Falle einer entzündlichen Erkrankung kann das Ausmaß der Entzündung als messbare Läsion verwendet werden.

7. Die Patienten müssen sich in den folgenden Krankheitsstadien befinden:

   • cT2 - cT4a-d oder
   • cT1c und cN+ oder cT1c und pNSLN+ oder
   • cT1c und ER-neg und PR-neg oder
   • cT1c und Ki67 > 20 % Bei Patientinnen mit multifokalem oder multizentrischem Brustkrebs sollte die größte Läsion gemessen werden und mindestens eine Läsion muss die oben genannten Kriterien erfüllen
8. Alter > 18 Jahre.
9. Karnofsky-Performance-Status-Index ≥ 80 %.
10. Eine normale Herzfunktion muss durch EKG und Herzultraschall (LVEF oder Verkürzungsfraktion) innerhalb von 3 Monaten vor der Randomisierung bestätigt werden. Die Ergebnisse müssen über dem normalen Limit der Institution liegen.

11. Anforderungen an das Labor:

    Hämatologie

    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥2,0 x 109 / L und
    • Thrombozyten ≥100 x 109 / L und
    • Hämoglobin ≥10 g/dl (≥ 6,2 mmol/l) Leberfunktion
    • Gesamtbilirubin ≥1,5x UNL und
    • ASAT (SGOT) und ALAT (SGPT) ≥1,5x UNL und
    • Alkalische Phosphatase ≥2,5x UNL.
12. Negativer Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung für alle Frauen im gebärfähigen Alter.
13. Schließen Sie die Inszenierungsaufarbeitung innerhalb von 3 Monaten vor der Randomisierung ab. Alle Patientinnen müssen sich einer bilateralen Mammographie und einem Brustultraschall unterziehen (≥ 21 Tage und in keinem Fall länger als 6 Wochen vor der Randomisierung) (Hinweis: MRT/CT-Scan kann als alternatives Bildgebungsverfahren verwendet werden). Bei hohem Risiko gemäß Leitlinie: Röntgen-Thorax (PA und lateral) oder alternativ Mamma-MRT/CT, Abdominal-Ultraschall oder CT oder MRT und Knochenszintigrafie bei hohem Risiko für Primärmetastasierung gemäß Leitlinie. Im Falle eines positiven Knochenscans ist eine Knochenröntgenaufnahme oder ein CT-Scan obligatorisch. Andere Tests können je nach klinischer Indikation durchgeführt werden.
14. Männliche oder weibliche Patienten
15. Die Patienten müssen für die zentrale Diagnostik, Behandlung und Nachsorge verfügbar und konform sein.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Chemotherapie für bösartige Erkrankungen innerhalb von 5 Jahren.
2. Vorherige Strahlentherapie bei Brustkrebs innerhalb von 5 Jahren.
3. Schwangere oder stillende Patienten. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Studienbehandlung angemessene nicht-hormonelle Verhütungsmaßnahmen (Barrieremethoden, intrauterine Kontrazeptiva, Sterilisation) anwenden.
4. Unzureichender Allgemeinzustand (nicht geeignet für Anthrazyklin-Taxan-basierte Chemotherapie).
5. Frühere maligne Erkrankung ohne Krankheitsfreiheit von weniger als 5 Jahren (ausgenommen CIS des Gebärmutterhalses und nicht-melanomatöser Hautkrebs).
6. Bekannte oder vermutete dekompensierte Herzinsuffizienz (>NYHA I) und/oder koronare Herzkrankheit, Angina pectoris, die eine antianginöse Medikation erfordert, Myokardinfarkt in der Vorgeschichte, Nachweis eines transmuralen Infarkts im EKG, unkontrollierte oder schlecht kontrollierte arterielle Hypertonie (z. Blutdruck > 140/90 mm Hg unter Behandlung mit zwei Antihypertensiva), Rhythmusstörungen, die eine dauerhafte Behandlung erfordern, klinisch signifikante Herzklappenerkrankung.
7. Vorgeschichte signifikanter neurologischer oder psychiatrischer Störungen, einschließlich psychotischer Störungen, Demenz oder Krampfanfälle, die das Verständnis und die Abgabe einer Einverständniserklärung verbieten würden.
8. Patienten, die sich derzeit aufgrund von gerichtlichen oder behördlichen Gründen in einer Einrichtung befinden.
9. Derzeit aktive Infektion.
10. Bestimmte Kontraindikationen für die Verwendung von Kortikosteroiden.
11. Bekannte Überempfindlichkeitsreaktion auf eine der in diesem Protokoll verwendeten Verbindungen oder eingearbeiteten Substanzen.

12. Gleichzeitige Behandlung mit:

    • chronische Kortikosteroide, sofern nicht > 6 Monate vor Studienbeginn und in niedriger Dosis (10 mg oder weniger Methylprednisolon oder Äquivalent) begonnen.
    • Sexualhormone. Die vorherige Behandlung muss vor Studieneintritt abgebrochen werden.
    • andere experimentelle Medikamente oder andere Anti-Krebs-Therapien.
13. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem nicht vermarkteten Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt.
14. Vorherige Anwendung eines PARP-Inhibitors