Bedömning av effekten av paklitaxel och olaparib i jämförelse med paklitaxel/karboplatin följt av epirubicin/cyklofosfamid som neoadjuvant kemoterapi hos patienter med HER2-negativ tidig bröstcancer och homolog rekombinationsbrist (GeparOla)

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informerat samtycke för alla studiespecifika procedurer enligt lokala regulatoriska krav innan specifika protokollprocedurer påbörjas.
2. Fullständig baslinjedokumentation måste skickas till GBG Forschungs GmbH.
3. Unilateralt eller bilateralt primärt bröstkarcinom, bekräftat histologiskt genom kärnbiopsi. Enbart finnålsaspiration är inte tillräckligt. Incisionsbiopsi är inte tillåtet. Vid bilateral cancer måste utredaren prospektivt bestämma vilken sida som ska utvärderas för den primära endpointen.
4. Centralt bekräftad negativ HER2-status. Centralt bekräftad östrogen- och progesteronreceptor och Ki-67-status upptäckt på kärnbiopsi. ER/PR-positiva definieras som ≥1 % färgade celler och HER2-positiva definieras som IHC 3+ eller in-situ hybridiseringsförhållande (ISH) ≥2,0. Formalinfixerad, paraffininbäddad (FFPE) bröstvävnad från kärnbiopsi måste därför skickas till avdelningen för patologi vid Charité, Berlin innan randomisering.
5. Centralt bekräftad tumörhomolog rekombinant bristpoäng (tBRCA positiv/muterad och/eller HRD hög). Patienter med känd gBRCA- och/eller tBRCA-status kan registreras innan de centrala testresultaten är tillgängliga.
6. Tumörskada i bröstet med en palpabel storlek på > 2 cm eller en sonografisk storlek på >1 cm i maximal diameter. Om tumören inte är detekterbar med sonografi kan mammografibedömning övervägas. Lesionen måste vara mätbar i två dimensioner, helst med sonografi. Vid inflammatorisk sjukdom kan omfattningen av inflammation användas som mätbar lesion.

7. Patienter måste vara i följande stadier av sjukdomen:

   • cT2 - cT4a-d eller
   • cT1c och cN+ eller cT1c och pNSLN+ eller
   • cT1c och ER-neg och PR-neg eller
   • cT1c och Ki67>20% Hos patienter med multifokal eller multicentrisk bröstcancer ska den största lesionen mätas och minst en lesion måste uppfylla ovanstående kriterier
8. Ålder > 18 år.
9. Karnofsky Prestandastatusindex ≥ 80 %.
10. Normal hjärtfunktion måste bekräftas med EKG och hjärtultraljud (LVEF eller förkortningsfraktion) inom 3 månader före randomisering. Resultaten måste ligga över institutionens normala gräns.

11. Laboratoriekrav:

    Hematologi

    • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥2,0 x 109 / L och
    • Trombocyter ≥100 x 109 / L och
    • Hemoglobin ≥10 g/dL (≥ 6,2 mmol/L) Leverfunktion
    • Totalt bilirubin ≥1,5x UNL och
    • ASAT (SGOT) och ALAT (SGPT) ≥1,5x UNL och
    • Alkaliskt fosfatas ≥2,5x UNL.
12. Negativt graviditetstest (urin eller serum) inom 14 dagar före randomisering för alla fertila kvinnor.
13. Slutför iscensättningsbearbetningen inom 3 månader före randomisering. Alla patienter måste ha bilateral mammografi, bröstultraljud (≥21 dagar, och i inget fall överstiga 6 veckor före randomisering) (Observera att MRT/CT-skanning kan användas som en alternativ bildbehandlingsteknik). Vid hög risk enligt riktlinjer: lungröntgen (PA och lateralt) eller som alternativ bröst-MR/CT, buk-ultraljud eller CT-skanning eller MR, samt benundersökning vid hög risk för primär metastasering enligt riktlinjer. Vid positiv benskanning är benröntgen eller CT-skanning obligatorisk. Andra tester kan utföras enligt klinisk indikation.
14. Manliga eller kvinnliga patienter
15. Patienterna ska vara tillgängliga och följsamma för central diagnostik, behandling och uppföljning.

Exklusions kriterier:

1. Tidigare kemoterapi för eventuell malignitet inom 5 år.
2. Tidigare strålbehandling för bröstcancer inom 5 år.
3. Gravida eller ammande patienter. Patienter i fertil ålder måste genomföra adekvata icke-hormonella preventivmedel (barriärmetoder, intrauterina preventivmedel, sterilisering) under studiebehandlingen.
4. Otillräckligt allmäntillstånd (inte lämplig för antracyklin-taxan-inriktade läkemedelsbaserad kemoterapi).
5. Tidigare malign sjukdom utan att vara sjukdomsfri i mindre än 5 år (förutom CIS i livmoderhalsen och icke-melanomatös hudcancer).
6. Känd eller misstänkt kronisk hjärtsvikt (>NYHA I) och/eller kranskärlssjukdom, angina pectoris som kräver antianginal medicinering, tidigare anamnes på hjärtinfarkt, tecken på transmural infarkt på EKG, okontrollerad eller dåligt kontrollerad arteriell hypertoni (dvs. BP >140 / 90 mm Hg under behandling med två antihypertensiva läkemedel), rytmavvikelser som kräver permanent behandling, kliniskt signifikant hjärtklaffsjukdom.
7. Historik med betydande neurologiska eller psykiatriska störningar inklusive psykotiska störningar, demens eller anfall som skulle förbjuda förståelse och ge av informerat samtycke.
8. Patienter som för närvarande befinner sig på en institution enligt beslut av jurisdiktion eller statliga skäl.
9. För närvarande aktiv infektion.
10. Bestämda kontraindikationer för användning av kortikosteroider.
11. Känd överkänslighetsreaktion mot en av föreningarna eller ingående substanser som används i detta protokoll.

12. Samtidig behandling med:

    • kroniska kortikosteroider om de inte påbörjas > 6 månader före studiestart och i låg dos (10 mg eller mindre metylprednisolon eller motsvarande).
    • könshormoner. Tidigare behandling måste avbrytas innan studiestart.
    • andra experimentella läkemedel eller någon annan anti-cancerterapi.
13. Deltagande i en annan klinisk prövning med något prövningsläkemedel som inte marknadsförts inom 30 dagar före studiestart.
14. Tidigare användning av en PARP-hämmare