Valutazione dell'efficacia di paclitaxel e olaparib rispetto a paclitaxel/carboplatino seguiti da epirubicina/ciclofosfamide come chemioterapia neoadiuvante in pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale HER2-negativo e deficit di ricombinazione omologa (GeparOla)

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto per tutte le procedure specifiche dello studio in base ai requisiti normativi locali prima dell'inizio delle procedure del protocollo specifico.
2. La documentazione di riferimento completa deve essere inviata a GBG Forschungs GmbH.
3. Carcinoma primitivo unilaterale o bilaterale della mammella, confermato istologicamente mediante biopsia centrale. La sola aspirazione con ago sottile non è sufficiente. La biopsia incisionale non è consentita. In caso di cancro bilaterale, lo sperimentatore deve decidere in modo prospettico quale lato sarà valutato per l'endpoint primario.
4. Stato negativo di HER2 confermato a livello centrale. Recettore per estrogeni e progesterone confermato a livello centrale e stato Ki-67 rilevato sulla biopsia del nucleo. ER/PR positivo è definito come ≥1% di cellule colorate e HER2-positivo è definito come IHC 3+ o rapporto di ibridazione in situ (ISH) ≥2,0. Il tessuto mammario fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) dalla biopsia centrale deve quindi essere inviato al Dipartimento di Patologia presso la Charité, Berlino prima della randomizzazione.
5. Punteggio di deficit ricombinante omologo tumorale confermato centralmente (tBRCA positivo/mutato e/o HRD alto). I pazienti con stato noto di gBRCA e/o tBRCA possono essere arruolati prima che siano disponibili i risultati del test centrale.
6. Lesione tumorale nel seno con una dimensione palpabile > 2 cm o una dimensione ecografica > 1 cm di diametro massimo. Se il tumore non è rilevabile con l'ecografia, si può prendere in considerazione la valutazione mammografica. La lesione deve essere misurabile in due dimensioni, preferibilmente mediante ecografia. In caso di malattia infiammatoria, l'estensione dell'infiammazione può essere utilizzata come lesione misurabile.

7. I pazienti devono trovarsi nelle seguenti fasi della malattia:

   • cT2 - cT4a-d o
   • cT1c e cN+ o cT1c e pNSLN+ o
   • cT1c e ER-neg e PR-neg o
   • cT1c e Ki67>20% Nelle pazienti con carcinoma mammario multifocale o multicentrico, deve essere misurata la lesione più grande e almeno una lesione deve soddisfare i criteri di cui sopra
8. Età > 18 anni.
9. Karnofsky Performance status index ≥ 80%.
10. La normale funzione cardiaca deve essere confermata da ECG ed ecografia cardiaca (LVEF o frazione di accorciamento) entro 3 mesi prima della randomizzazione. I risultati devono essere superiori al limite normale dell'istituto.

11. Requisiti di laboratorio:

    Ematologia

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥2,0 x 109 / L e
    • Piastrine ≥100 x 109/L e
    • Emoglobina ≥10 g/dL (≥ 6,2 mmol/L) Funzionalità epatica
    • Bilirubina totale ≥1,5x UNL e
    • ASAT (SGOT) e ALAT (SGPT) ≥1,5x UNL e
    • Fosfatasi alcalina ≥2,5x UNL.
12. Test di gravidanza negativo (urina o siero) entro 14 giorni prima della randomizzazione per tutte le donne in età fertile.
13. Completare il work-up della stadiazione entro 3 mesi prima della randomizzazione. Tutti i pazienti devono sottoporsi a mammografia bilaterale, ecografia mammaria (≥21 giorni e in nessun caso superare le 6 settimane prima della randomizzazione) (si noti che la scansione MRI/TC può essere utilizzata come tecnica di imaging alternativa). In caso di rischio elevato secondo le linee guida: radiografia del torace (PA e laterale) o in alternativa RM/TC mammaria, ecografia addominale o TAC o RM, scintigrafia ossea in caso di alto rischio di metastasi primaria secondo le linee guida. In caso di scintigrafia ossea positiva, è obbligatoria la radiografia ossea o la TAC. Altri test possono essere eseguiti come clinicamente indicato.
14. Pazienti maschi o femmine
15. I pazienti devono essere disponibili e conformi per la diagnostica centrale, il trattamento e il follow-up.

Criteri di esclusione:

1. Precedente chemioterapia per qualsiasi tumore maligno entro 5 anni.
2. Precedente radioterapia per il cancro al seno entro 5 anni.
3. Pazienti in gravidanza o in allattamento. Le pazienti in età fertile devono attuare adeguate misure contraccettive non ormonali (metodi di barriera, dispositivi contraccettivi intrauterini, sterilizzazione) durante il trattamento in studio.
4. Condizioni generali inadeguate (non idonee per la chemioterapia a base di agenti mirati alle antracicline-taxani).
5. Pregressa malattia maligna senza essere libera da malattia da meno di 5 anni (eccetto CIS della cervice e cancro della pelle non melanomatoso).
6. Insufficienza cardiaca congestizia nota o sospetta (>NYHA I) e/o malattia coronarica, angina pectoris che richiede farmaci antianginosi, storia precedente di infarto del miocardio, evidenza di infarto transmurale all'ECG, ipertensione arteriosa incontrollata o scarsamente controllata (es. PA >140/90 mmHg in trattamento con due farmaci antiipertensivi), anomalie del ritmo che richiedono un trattamento permanente, cardiopatia valvolare clinicamente significativa.
7. Storia di disturbi neurologici o psichiatrici significativi inclusi disturbi psicotici, demenza o convulsioni che impedirebbero la comprensione e la fornitura del consenso informato.
8. Pazienti attualmente in un istituto per ordine di motivi giurisdizionali o governativi.
9. Infezione attualmente attiva.
10. Controindicazioni precise per l'uso di corticosteroidi.
11. Reazione di ipersensibilità nota a uno dei composti o delle sostanze incorporate utilizzate in questo protocollo.

12. Trattamento concomitante con:

    • corticosteroidi cronici a meno che non siano iniziati > 6 mesi prima dell'ingresso nello studio e a basso dosaggio (10 mg o meno metilprednisolone o equivalente).
    • ormoni sessuali. Il trattamento precedente deve essere interrotto prima dell'ingresso nello studio.
    • altri farmaci sperimentali o qualsiasi altra terapia antitumorale.
13. - Partecipazione a un'altra sperimentazione clinica con qualsiasi farmaco sperimentale non commercializzato entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio.
14. Uso precedente di un inibitore di PARP