Beoordeling van de werkzaamheid van paclitaxel en olaparib in vergelijking met paclitaxel/carboplatine gevolgd door epirubicine/cyclofosfamide als neoadjuvante chemotherapie bij patiënten met HER2-negatieve vroege borstkanker en homologe recombinatiedeficiëntie (GeparOla)

Inclusiecriteria:

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming voor alle studiespecifieke procedures volgens lokale wettelijke vereisten voorafgaand aan het starten van specifieke protocolprocedures.
2. De volledige basisdocumentatie moet naar GBG Forschungs GmbH worden gestuurd.
3. Unilateraal of bilateraal primair carcinoom van de borst, histologisch bevestigd door kernbiopsie. Aspiratie met fijne naalden alleen is niet voldoende. Incisiebiopsie is niet toegestaan. In het geval van bilaterale kanker moet de onderzoeker prospectief beslissen welke kant geëvalueerd zal worden voor het primaire eindpunt.
4. Centraal bevestigde negatieve HER2-status. Centraal bevestigde oestrogeen- en progesteronreceptor en Ki-67-status gedetecteerd op kernbiopsie. ER/PR-positief wordt gedefinieerd als ≥1% gekleurde cellen en HER2-positief wordt gedefinieerd als IHC 3+ of in-situ hybridisatie (ISH) ratio ≥2,0. Formaline-gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) borstweefsel van kernbiopsie moet daarom voorafgaand aan randomisatie naar de afdeling Pathologie van de Charité, Berlijn worden gestuurd.
5. Centraal bevestigde tumor homologe recombinant deficiëntiescore (tBRCA positief/gemuteerd en/of HRD hoog). Patiënten met bekende gBRCA- en/of tBRCA-status kunnen worden ingeschreven voordat de centrale testresultaten beschikbaar zijn.
6. Tumorlaesie in de borst met een palpabele grootte van > 2 cm of een echografische grootte van > 1 cm maximale diameter. Als de tumor niet detecteerbaar is met echografie, kan een mammografische beoordeling worden overwogen. De laesie moet in twee dimensies meetbaar zijn, bij voorkeur door middel van echografie. In het geval van een ontstekingsziekte kan de mate van ontsteking worden gebruikt als meetbare laesie.

7. Patiënten moeten zich in de volgende stadia van de ziekte bevinden:

   • cT2 - cT4a-d of
   • cT1c en cN+ of cT1c en pNSLN+ of
   • cT1c en ER-neg en PR-neg of
   • cT1c en Ki67>20% Bij patiënten met multifocale of multicentrische borstkanker moet de grootste laesie worden gemeten en moet ten minste één laesie aan bovenstaande criteria voldoen
8. Leeftijd > 18 jaar.
9. Karnofsky Prestatiestatusindex ≥ 80%.
10. De normale hartfunctie moet worden bevestigd door ECG en cardiale echografie (LVEF of verkortingsfractie) binnen 3 maanden voorafgaand aan randomisatie. Resultaten moeten boven de normale limiet van de instelling liggen.

11. Laboratoriumvereisten:

    Hematologie

    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥2,0 x 109 / L en
    • Bloedplaatjes ≥100 x 109 / L en
    • Hemoglobine ≥10 g/dl (≥ 6,2 mmol/l) Leverfunctie
    • Totaal bilirubine ≥1,5x UNL en
    • ASAT (SGOT) en ALAT (SGPT) ≥1,5x UNL en
    • Alkalische fosfatase ≥2,5x UNL.
12. Negatieve zwangerschapstest (urine of serum) binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie voor alle vrouwen in de vruchtbare leeftijd.
13. Voltooi de staging work-up binnen 3 maanden voorafgaand aan randomisatie. Alle patiënten moeten bilaterale mammografie en echografie van de borst ondergaan (≥21 dagen en in geen geval langer dan 6 weken voorafgaand aan randomisatie) (Let op: MRI/CT-scan kan worden gebruikt als alternatieve beeldvormingstechniek). Bij hoog risico volgens richtlijnen: X-thorax (PA en lateraal) of als alternatief MRI/CT van de borst, echografie van de buik of CT-scan of MRI, en botscan bij hoog risico op primaire metastasen volgens richtlijnen. Bij een positieve botscan is een botröntgenfoto of CT-scan verplicht. Andere tests kunnen worden uitgevoerd zoals klinisch geïndiceerd.
14. Mannelijke of vrouwelijke patiënten
15. Patiënten moeten beschikbaar en compliant zijn voor centrale diagnostiek, behandeling en nazorg.

Uitsluitingscriteria:

1. Voorafgaande chemotherapie voor elke maligniteit binnen 5 jaar.
2. Voorafgaande radiotherapie voor borstkanker binnen 5 jaar.
3. Zwangere of zogende patiënten. Patiënten die zwanger kunnen worden, moeten adequate niet-hormonale anticonceptiemaatregelen nemen (barrièremethoden, intra-uteriene anticonceptiva, sterilisatie) tijdens de studiebehandeling.
4. Inadequate algemene conditie (niet geschikt voor op anthracycline-taxaan gerichte chemotherapie op basis van middelen).
5. Eerdere kwaadaardige ziekte zonder ziektevrij te zijn gedurende minder dan 5 jaar (behalve CIS van de cervix en niet-melanomateuze huidkanker).
6. Bekend of vermoed congestief hartfalen (>NYHA I) en/of coronaire hartziekte, angina pectoris waarvoor anti-angineuze medicatie nodig is, voorgeschiedenis van myocardinfarct, tekenen van transmuraal infarct op ECG, ongecontroleerde of slecht gecontroleerde arteriële hypertensie (d.w.z. BP >140 / 90 mm Hg onder behandeling met twee antihypertensiva), ritmeafwijkingen die permanente behandeling vereisen, klinisch significante hartklepaandoening.
7. Geschiedenis van significante neurologische of psychiatrische stoornissen, waaronder psychotische stoornissen, dementie of epileptische aanvallen die het begrijpen en geven van geïnformeerde toestemming zouden belemmeren.
8. Patiënten die momenteel in een instelling verblijven op grond van jurisdictie of overheidsgronden.
9. Momenteel actieve infectie.
10. Duidelijke contra-indicaties voor het gebruik van corticosteroïden.
11. Bekende overgevoeligheidsreactie op een van de verbindingen of opgenomen stoffen die in dit protocol worden gebruikt.

12. Gelijktijdige behandeling met:

    • chronische corticosteroïden tenzij gestart > 6 maanden voorafgaand aan het begin van de studie en bij een lage dosis (10 mg of minder methylprednisolon of equivalent).
    • geslachtshormonen. Voorafgaande behandeling moet worden gestopt voordat u aan de studie begint.
    • andere experimentele geneesmiddelen of enige andere antikankertherapie.
13. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksgeneesmiddel dat niet op de markt is binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
14. Voorafgaand gebruik van een PARP-remmer