Metadon-indusert QT-intervallforlengelse i et narkotisk behandlingssenter

Spesifikke mål:

Torsades de pointes (TdP) er en polymorf ventrikkeltakykardi assosiert med forlengelse av det hjertefrekvenskorrigerte QT-intervallet (QTc) på elektrokardiogrammet (EKG). TdP kan resultere i katastrofale utfall, inkludert plutselig hjertedød. QTc-intervallforlengelse er en velkjent bivirkning forbundet med metadonbruk. Selv om noen risikofaktorer for metadonassosiert QTc-intervallforlengelse og TdP er identifisert, er ikke bidraget fra interagerende legemidler og samtidig administrering av andre QTc-intervallforlengende midler til den totale risikoen fastslått. Effekten av EKG-screening og -overvåking på kliniske utfall hos pasienter som tar metadon er ikke evaluert, og den kliniske oppfatningen om rutinemessig EKG- og risikofaktorovervåking varierer. Sikkerhetsretningslinjene for metadon, beskrevet i forskningsstrategien, gir ikke klare anbefalinger for baseline og oppfølgings-EKG. Tolv avlednings-EKGer er kostbare og tidkrevende for klinikkpersonalet. EKG-screening hos utvalgte pasienter basert på tilstedeværelse av QTc-intervallrisikofaktorer, snarere enn generelt hos alle pasienter som tar metadon, ville lette mer målrettet, strategisk QTc-intervallovervåking. Den FDA-godkjente AliveCor® håndholdte smarttelefonen/nettbrettet registrerer et enkelt avlednings-EKG (iECG) innen 30 sekunder. Bruk av denne enheten kan forenkle, raskere og rimeligere EKG-overvåking hos pasienter som mottar behandling i narkotiske behandlingssentre. Identifisering av risikofaktorer for QTc-intervallforlengelse hos pasienter som får metadon i et narkotisk behandlingssenter vil muliggjøre tidlig identifisering av pasienter med risiko for QTc-intervallforlengelse, slik at modifiserbare risikofaktorer kan adresseres og EKG-overvåking intensiveres for å redusere sjansene for at pasienter utvikler seg. metadon-assosiert QTc-intervallforlengelse med tilhørende risiko for TdP.

Våre langsiktige mål er å bestemme mekanismer som medikamenter forårsaker arytmier med, å identifisere pasienter med størst risiko for legemiddelinduserte arytmier, og å bestemme sikre og effektive metoder for forebygging og behandling av legemiddelinduserte arytmier. Det kortsiktige målet i denne søknaden er å identifisere uavhengige risikofaktorer for metadon-indusert QTc-intervallforlengelse hos pasienter som gjennomgår behandling i et narkotisk behandlingssenter og å validere bruken av den håndholdte AliveCor® iECG som en metode for screening og overvåking for metadon -indusert QTc-intervallforlengelse i denne pasientpopulasjonen. Vår sentrale hypotese er at identifisering og håndtering av risikofaktorer og bruk av AliveCor® iECG for å screene og overvåke pasienter som er igangsatt og vedlikeholdt på metadon i et narkotisk behandlingssenter, vil redusere risikoen for forlengelse av QTc-intervallet. I denne pilotstudien foreslår etterforskerne følgende spesifikke mål:

Spesifikt mål 1: Identifisere uavhengige risikofaktorer for metadon-indusert QTc-intervallforlengelse hos pasienter som gjennomgår behandling i et narkotisk behandlingssenter.

Hypotese: Risikofaktorer for metadonassosiert QTc-intervallforlengelse inkluderer kvinnelig kjønn, høyere alder, metadondose, mottak av minst én ekstra QTc-intervallforlengende medisin, samtidig behandling med diuretika og samtidig behandling med legemidler som er cytokrom P-450 2B6-hemmere, inkludert klopidogrel, tiklopidin og vorikonazol. For å teste denne hypotesen vil uavhengige risikofaktorer for metadonassosiert QTc-intervallforlengelse bli bestemt gjennom retrospektiv analyse av elektroniske journaler av metadonbehandlede pasienter i et narkotisk behandlingssenter.

Spesifikt mål 2: Validere den håndholdte AliveCor® smarttelefonen/nettbrettet iECG-enheten som en enkel, rask metode for å overvåke QTc-intervaller hos metadonbehandlede pasienter i et behandlingssenter for narkotika.

Hypotese: AliveCor® håndholdt smarttelefon/nettbrett iECG-enhet er en gyldig metode for å måle QTc-intervaller hos metadonbehandlede pasienter. For å teste denne hypotesen vil QTc-intervaller fra EKG generert av AliveCor® hjertemonitor bli sammenlignet prospektivt med samtidige tolv avlednings-EKGer for valideringsformål hos de metadonbehandlede pasientene i et narkotisk behandlingssenter.

Det foreslåtte arbeidet vil være en pilotstudie for å rettferdiggjøre en større ekstramural studie for å utvikle og validere en risikoskår for metadon-indusert QTc-intervallforlengelse og for å bruke den håndholdte EKG-enheten for QTc-intervallovervåking hos pasienter identifisert som høyrisiko ved bruk av denne risikoskåren . Vår begrunnelse er at identifisering av risikofaktorer for metadon-indusert QTc-intervallforlengelse og kvantifisering av grad av risiko knyttet til hver risikofaktor til slutt vil redusere forekomsten og risikoen for QTc-intervallforlengelse gjennom målrettet EKG-overvåking av pasienter med høyeste risiko og modulering av modifiserbare risikofaktorer. Vårt forventede resultat er at uavhengige risikofaktorer for metadonindusert QTc-intervallforlengelse vil bli identifisert, og at den håndholdte iECG-enheten AliveCor® vil fungere like bra som 12-avlednings-EKG for å vurdere QTc-intervaller hos metadonbehandlede pasienter.

Forskningsplan:

Spesifikt mål 1: Identifisere uavhengige risikofaktorer for metadon-indusert QTc-intervallforlengelse hos pasienter som gjennomgår behandling i et narkotisk behandlingssenter.

Dette vil være en retrospektiv/prospektiv analyse av EKG og helseinformasjon fra pasienter som får metadonbehandling i Eskenazi Health Midtown Narcotic Treatment Center i Indianapolis, IN. Dette senteret er et av Eskenazi Health Midtowns polikliniske spesialitetssentre for rusmisbruk som sysselsetter et behandlingsteam som består av en avhengighetspsykiater, sykepleiere, lisensierte avhengighetsrådgivere og saksbehandlere. Senteret betjener over 1000 pasienter hvert år, og det er mellom 250 og 300 pasienter som mottar metadonbehandling i senteret til enhver tid. For tiden, ved Midtown Narcotic Treatment Center, blir baseline 12-avlednings-EKG registrert for alle pasienter før oppstart av metadonbehandling; Oppfølgings-EKG oppnås kun ca. 2 uker etter initiering av metadon hos pasienter med forlenget QTc-intervall ved baseline. Pasienter med forlenget QTc-intervall ved baseline vil bli ekskludert fra studien.

Ved starten av studien vil metadonbehandlede pasienter som ikke har hatt oppfølgings-EKG på metadonbehandling identifiseres og kontaktes prospektivt. De som samtykker til deltakelse vil gjennomgå et 12-avlednings-EKG for å bestemme QTc-intervallet under vedlikeholdsbehandling med metadon.

For alle pasienter vil det bli utført retrospektiv analyse av elektronisk journal for å dokumentere kjønn, graviditetsstatus, alder, familiehistorie, nåværende og tidligere medisinsk historie, og samtidig bruk av reseptbelagte, reseptfrie og ulovlige rusmidler med sikte på å identifisere alle potensielle risikoer. Credible Meds-databasen vil bli referert for å identifisere alle QTc-intervallforlengende medisiner med en kjent eller mulig risiko for TdP.60 Det er for tiden 165 medisiner identifisert av Credible Meds for å ha en kjent eller mulig risiko, og denne listen vil bli åpnet igjen ved studiestart i tilfelle nye medisiner har blitt lagt til.

QT-intervaller vil bli målt fra avledninger II, V1 og V5 av en etterforsker (ET-L) som vil bli blindet til baseline kontra behandlingsstatus. QT-intervaller vil bli målt ved hjelp av det automatiserte MUSE-systemet (GE Healthcare Bio-Sciences, Pittsburgh, PA) ved bruk av elektroniske skyvelære. QT- og RR-intervaller beregnes i gjennomsnitt over ≥ 5 påfølgende slag, og gjennomsnittet av tre QT-intervaller på hvert tidspunkt for hver avledning vil bli bestemt. Kun tydelig merkbare QT-intervaller vil bli målt. QT-intervaller vil bli korrigert for hjertefrekvens ved hjelp av Bazetts formel:61

Selv om Bazetts formel har noen begrensninger, vil etterforskerne bruke denne korreksjonen i denne studien fordi den er standard for QTc-intervallovervåking for pasientbehandlingsformål, og det er ingen aksepterte definisjoner av QTc-intervallforlengelse ved bruk av andre hjertefrekvenskorreksjonsfaktorer. QTc-intervallforlengelse vil bli definert som QTc-intervall ≥ 500 ms eller en økning i QTc-intervall på ≥ 60 ms sammenlignet med innleggelsesverdien til enhver tid under sykehusinnleggelse.62,63

Elektroniske helseinformasjonsvariabler vil bli sammenlignet hos pasienter som utvikler metadonassosiert QTc-intervallforlengelse kontra de som ikke bruker univariat analyse. Ikke-paret Students t-test vil bli brukt til å sammenligne kontinuerlige variabler, forutsatt like eller ulik varians mellom gruppene, og Chi-Square eller Fishers Exact-test, etter behov, vil bli brukt for kategoriske variabler. Sammenligninger for ikke-normalfordelte kontinuerlige parametere vil bli utført ved å bruke den ikke-parametriske Wilcoxon Rank Sum-testen. For å bestemme uavhengige prediktorer for QTc-intervallforlengelse, vil univariate variabler med en p-verdi ≤ 0,10 bli inkorporert i en bivariat logistisk regresjonsmodell på en trinnvis fremadgående måte i synkende rekkefølge av de som er sterkest assosiert med QTc-intervallforlengelse basert på univariat p-verdi. Signifikante kontinuerlige variabler vil bli dikotomisert basert på resultatene fra den univariate analysen. Dikotomiserte variabler vil bli sammenlignet ved å bruke Chi square eller Fisher's Exact-testen etter behov. Oddsforhold (OR) med 95 % konfidensintervall (CI) vil bli bestemt for hver variabel. Statistiske analyser vil bli utført ved bruk av SPSS 24.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL, USA).

Spesifikt mål 2: Validere den håndholdte AliveCor®-smarttelefonen/nettbrettet iECG-enheten som en enkel rask metode for å overvåke QTc-intervaller hos metadonbehandlede pasienter i et narkotisk behandlingssenter.

Det andre spesifikke målet vil bruke en egen gruppe av pasienter for å validere AliveCor®-enheten for bruk ved måling av QTc-intervaller hos pasienter som er igangsatt og vedlikeholdt på metadon i et narkotisk behandlingssenter. Omtrent 20 til 30 nye pasienter blir registrert hver måned i Eskenazi Health Midtown Narcotics Treatment Center. Datainnsamlingen vil bli fullført i løpet av to måneder med sikte på å registrere 40 til 60 pasienter for dette målet. Tolv avlednings-EKGer (Marquette Mac 5500, GE Healthcare Bio-Sciences, Pittsburgh, PA) og samtidige enkeltavlednings-EKGer ved bruk av AliveCor®-enheten vil bli registrert for alle nyregistrerte pasienter ved baseline og igjen etter seks uker med metadonbehandling. QTc identifisert av EKG med tolv avledninger vil bli sammenlignet med enkeltavlednings-EKG for alle baseline- og oppfølgingsregistreringer for å validere bruken av AliveCor®-enheten for potensiell bruk i narkotiske behandlingssentre for å redusere kostnadene og spare tid. Enkeltavlednings-EKG-en vil bli lastet opp til en datamaskin og målt manuelt av studieforskere som bruker EKG-kalipere. QT-intervaller vil bli målt og korrigert som beskrevet tidligere.

Totalt 80 til 120 QTc-intervaller, avhengig av antall påmeldte pasienter, vil bli sammenlignet. Sammenligning av QT-intervaller mellom de tolv avlednings- og enkeltavledningsmålingene vil bli utført ved bruk av Bland-Altman-metoden for analyse av måleoverenskomst. Gjennomsnittet og 95 % konfidensintervall for forskjellen i QT-intervall mellom de to metodene vil bli beregnet. Logistisk regresjonsanalyse vil bli brukt for å identifisere uavhengige prediktorer for perfekt samsvar mellom begge målingene, der perfekt samsvar er definert som samsvar innen 20 ms mellom de to målingene. Oddsforhold og 95 % konfidensintervaller for hver uavhengige prediktor vil bli beregnet. Ved å bruke EKG med tolv avledninger som gullstandard, vil sensitiviteten og spesifisiteten til enkeltavlednings-EKGet bli bestemt.