Prolongación del intervalo QT inducida por metadona en un centro de tratamiento de narcóticos

Objetivos específicos:

Torsades de pointes (TdP) es una taquicardia ventricular polimórfica asociada con la prolongación del intervalo QT corregido por frecuencia cardíaca (QTc) en el electrocardiograma (ECG). La TdP puede tener resultados catastróficos, incluida la muerte cardíaca súbita. La prolongación del intervalo QTc es un evento adverso bien conocido asociado con el uso de metadona. Si bien se han identificado algunos factores de riesgo para la prolongación del intervalo QTc y la TdP asociados con la metadona, no se ha determinado la contribución de los medicamentos que interactúan y la administración concomitante de otros agentes que prolongan el intervalo QTc al riesgo general. No se ha evaluado el efecto de la detección y el control del ECG sobre los resultados clínicos en pacientes que toman metadona, y la opinión clínica con respecto al ECG de rutina y el control de los factores de riesgo varía. Las Pautas de seguridad de la metadona, detalladas en la Estrategia de investigación, no brindan recomendaciones claras para los ECG de referencia y de seguimiento. Los ECG de doce derivaciones son costosos y consumen mucho tiempo para el personal de la clínica. La detección de ECG en pacientes seleccionados en función de la presencia de factores de riesgo del intervalo QTc, en lugar de en general en todos los pacientes que toman metadona, facilitaría un control del intervalo QTc más específico y estratégico. El dispositivo portátil de teléfono inteligente/tableta AliveCor® aprobado por la FDA registra un ECG de una sola derivación (iECG) en 30 segundos. El uso de este dispositivo puede facilitar una monitorización de ECG más simple, más rápida y menos costosa en pacientes que reciben atención en centros de tratamiento de narcóticos. La identificación de factores de riesgo de prolongación del intervalo QTc en pacientes que reciben metadona en un centro de tratamiento de narcóticos permitirá la identificación temprana de pacientes con riesgo de prolongación del intervalo QTc, de modo que se puedan abordar los factores de riesgo modificables y se intensifique la monitorización del ECG para reducir las probabilidades de que los pacientes progresen y desarrollen prolongación del intervalo QTc asociada a la metadona con el consiguiente riesgo de TdP.

Nuestros objetivos a largo plazo son determinar los mecanismos por los cuales los medicamentos causan arritmias, identificar a los pacientes con mayor riesgo de arritmias inducidas por medicamentos y determinar métodos seguros y efectivos para la prevención y el tratamiento de las arritmias inducidas por medicamentos. El objetivo a corto plazo de esta aplicación es identificar factores de riesgo independientes para la prolongación del intervalo QTc inducida por la metadona en pacientes que reciben atención en un centro de tratamiento de narcóticos y validar el uso del iECG portátil AliveCor® como método para la detección y el control de la metadona. -prolongación del intervalo QTc inducida en esta población de pacientes. Nuestra hipótesis central es que la identificación y el manejo de los factores de riesgo y el uso de AliveCor® iECG para detectar y monitorear a los pacientes que iniciaron y mantuvieron el tratamiento con metadona en un centro de tratamiento de narcóticos reducirá el riesgo de prolongación del intervalo QTc. En este estudio piloto, los investigadores proponen los siguientes objetivos específicos:

Objetivo Específico 1: Identificar factores de riesgo independientes para la prolongación del intervalo QTc inducida por metadona en pacientes atendidos en un centro de tratamiento de estupefacientes.

Hipótesis: Los factores de riesgo para la prolongación del intervalo QTc asociada a la metadona incluyen sexo femenino, edad avanzada, dosis de metadona, recibir al menos un medicamento adicional para prolongar el intervalo QTc, terapia concomitante con diuréticos y terapia concomitante con medicamentos que son inhibidores del citocromo P-450 2B6, incluyendo clopidogrel, ticlopidina y voriconazol. Para probar esta hipótesis, se determinarán los factores de riesgo independientes para la prolongación del intervalo QTc asociada con la metadona mediante un análisis retrospectivo de registros médicos electrónicos de pacientes tratados con metadona en un centro de tratamiento de narcóticos.

Objetivo específico 2: Validar el dispositivo de iECG portátil AliveCor® para teléfono inteligente/tableta como un método simple y rápido para monitorear los intervalos QTc en pacientes tratados con metadona en un centro de tratamiento de narcóticos.

Hipótesis: El dispositivo de iECG portátil para teléfono inteligente/tableta AliveCor® es un método válido para medir los intervalos QTc en pacientes tratados con metadona. Para probar esta hipótesis, los intervalos QTc de los ECG generados por el monitor cardíaco AliveCor® se compararán prospectivamente con ECG simultáneos de doce derivaciones con fines de validación en los pacientes tratados con metadona en un centro de tratamiento de narcóticos.

El trabajo propuesto será un estudio piloto para justificar un estudio extramural más grande para desarrollar y validar una puntuación de riesgo para la prolongación del intervalo QTc inducida por metadona y para usar el dispositivo de ECG portátil para monitorear el intervalo QTc en pacientes identificados como de alto riesgo usando esta puntuación de riesgo. . Nuestro fundamento es que la identificación de factores de riesgo para la prolongación del intervalo QTc inducida por metadona y la cuantificación del grado de riesgo conferido por cada factor de riesgo reducirá en última instancia la incidencia y el riesgo de prolongación del intervalo QTc a través de la monitorización ECG específica de los pacientes con mayor riesgo y la modulación de modificable factores de riesgo. Nuestro resultado esperado es que se identifiquen los factores de riesgo independientes para la prolongación del intervalo QTc inducida por la metadona, y que el dispositivo iECG portátil AliveCor® funcione tan bien como los ECG de 12 derivaciones para evaluar los intervalos QTc en pacientes tratados con metadona.

Plan de investigación:

Objetivo Específico 1: Identificar factores de riesgo independientes para la prolongación del intervalo QTc inducida por metadona en pacientes atendidos en un centro de tratamiento de estupefacientes.

Este será un análisis retrospectivo/prospectivo de ECG e información de salud de pacientes que reciben terapia con metadona en el Centro de Tratamiento de Narcóticos Eskenazi Health Midtown en Indianápolis, IN. Este centro es uno de los centros especializados en abuso de sustancias para pacientes ambulatorios de Eskenazi Health Midtown que emplea un equipo de tratamiento compuesto por un psiquiatra de adicciones, enfermeras, consejeros de adicciones autorizados y administradores de casos. El centro atiende a más de 1000 pacientes cada año, y hay entre 250 y 300 pacientes que reciben tratamiento con metadona en el centro en un momento dado. Actualmente, en el Centro de Tratamiento de Narcóticos de Midtown, se registran ECG de 12 derivaciones de referencia para todos los pacientes antes de iniciar la terapia con metadona; los ECG de seguimiento se obtienen aproximadamente 2 semanas después del inicio de la metadona solo en pacientes con un intervalo QTc basal prolongado. Los pacientes con un intervalo QTc prolongado al inicio del estudio serán excluidos del estudio.

Al comienzo del estudio, los pacientes tratados con metadona que no hayan tenido ECG de seguimiento en la terapia con metadona serán identificados y contactados prospectivamente. Aquellos que acepten participar se someterán a un ECG de seguimiento de 12 derivaciones para determinar el intervalo QTc durante la terapia de mantenimiento con metadona.

Para todos los pacientes, se realizará un análisis retrospectivo de la historia clínica electrónica para documentar el sexo, el estado de embarazo, la edad, los antecedentes familiares, los antecedentes médicos actuales y pasados, y el uso concomitante de drogas prescritas, de venta libre e ilícitas con el objetivo de identificar todos los riesgos potenciales. Se hará referencia a la base de datos Credible Meds para identificar todos los medicamentos que prolongan el intervalo QTc con un riesgo conocido o posible de TdP.60 Actualmente hay 165 medicamentos identificados por Credible Meds que tienen un riesgo conocido o posible, y se accederá nuevamente a esta lista al comienzo del estudio en caso de que se hayan agregado nuevos medicamentos.

Los intervalos QT se medirán a partir de las derivaciones II, V1 y V5 por un investigador (ET-L) que no conocerá el estado inicial frente al estado durante el tratamiento. Los intervalos QT se medirán usando el sistema automatizado MUSE (GE Healthcare Bio-Sciences, Pittsburgh, PA) usando calibradores electrónicos. Los intervalos QT y RR se promediarán en ≥ 5 latidos consecutivos y se determinará el promedio de tres intervalos QT en cada momento para cada derivación. Solo se medirán los intervalos QT claramente discernibles. Los intervalos QT se corregirán para la frecuencia cardíaca mediante la fórmula de Bazett:61

Si bien la fórmula de Bazett tiene algunas limitaciones, los investigadores utilizarán esta corrección en este estudio porque es la práctica habitual para la monitorización del intervalo QTc con fines de atención al paciente, y no existen definiciones aceptadas de la prolongación del intervalo QTc utilizando otros factores de corrección de la frecuencia cardíaca. La prolongación del intervalo QTc se definirá como un intervalo QTc ≥ 500 ms o un aumento del intervalo QTc de ≥ 60 ms en comparación con el valor de admisión en cualquier momento durante la hospitalización.62,63

Las variables de información de salud electrónica se compararán en pacientes que desarrollan prolongación del intervalo QTc asociada a la metadona versus aquellos que no lo hacen usando análisis univariado. Se utilizará la prueba t de Student para datos no apareados para comparar variables continuas, suponiendo varianzas iguales o desiguales entre los grupos, y la prueba Chi-Cuadrado o Exacta de Fisher, según corresponda, para variables categóricas. Las comparaciones de parámetros continuos que no se distribuyen normalmente se realizarán utilizando la prueba no paramétrica Wilcoxon Rank Sum. Para determinar predictores independientes de la prolongación del intervalo QTc, las variables univariadas con un valor de p ≤ 0,10 se incorporarán en un modelo de regresión logística bivariada en forma escalonada hacia adelante en orden descendente de las más fuertemente asociadas con la prolongación del intervalo QTc en función del valor de p univariado. Las variables continuas significativas se dicotomizarán en función de los resultados del análisis univariado. Las variables dicotómicas se compararán mediante la prueba de Chi cuadrado o la prueba exacta de Fisher, según corresponda. Para cada variable se determinarán razones de probabilidad (OR) con intervalos de confianza (IC) del 95%. Los análisis estadísticos se realizarán utilizando SPSS 24.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL, EE. UU.).

Objetivo específico 2: Validar el dispositivo de iECG portátil AliveCor® para teléfono inteligente/tableta como un método simple y rápido para monitorear los intervalos QTc en pacientes tratados con metadona en un centro de tratamiento de narcóticos.

El segundo objetivo específico utilizará una cohorte separada de pacientes para validar el dispositivo AliveCor® para su uso en la medición de los intervalos QTc en pacientes que iniciaron y mantuvieron metadona en un centro de tratamiento de narcóticos. Aproximadamente de 20 a 30 pacientes nuevos se inscriben cada mes en el Centro de Tratamiento de Narcóticos de Eskenazi Health Midtown. La recopilación de datos se completará en el transcurso de dos meses con el objetivo de inscribir de 40 a 60 pacientes para este objetivo. Se registrarán ECG de doce derivaciones (Marquette Mac 5500, GE Healthcare Bio-Sciences, Pittsburgh, PA) y ECG de una sola derivación simultáneos con el dispositivo AliveCor® para todos los pacientes recién inscritos al inicio y nuevamente después de seis semanas de terapia con metadona. El QTc identificado por el ECG de doce derivaciones se comparará con el ECG de una sola derivación para todos los registros iniciales y de seguimiento para validar el uso del dispositivo AliveCor® para su uso potencial en centros de tratamiento de narcóticos para reducir costos y ahorrar tiempo. El ECG de una sola derivación se cargará en una computadora y los investigadores del estudio lo medirán manualmente utilizando calibradores de ECG. Los intervalos QT se medirán y corregirán como se describió anteriormente.

Se comparará un total de 80 a 120 intervalos QTc, según el número de pacientes inscritos. La comparación de los intervalos QT entre las mediciones de doce derivaciones y de una sola derivación se realizará mediante el método de Bland-Altman para el análisis de la concordancia de las mediciones. Se calculará la media y el intervalo de confianza del 95% de la diferencia en el intervalo QT entre los dos métodos. El análisis de regresión logística se utilizará para identificar predictores independientes de acuerdo perfecto entre ambas mediciones, donde el acuerdo perfecto se define como un acuerdo dentro de los 20 ms entre las dos mediciones. Se calcularán las razones de probabilidad y los intervalos de confianza del 95% de cada predictor independiente. Utilizando el ECG de doce derivaciones como patrón oro, se determinará la sensibilidad y especificidad del ECG de una sola derivación.