Metadon-induceret QT-intervalforlængelse i et Narkotikabehandlingscenter

Specifikke mål:

Torsades de pointes (TdP) er en polymorf ventrikulær takykardi forbundet med forlængelse af det hjertefrekvenskorrigerede QT (QTc) interval på elektrokardiogrammet (EKG). TdP kan resultere i katastrofale udfald, herunder pludselig hjertedød. QTc-intervalforlængelse er en velkendt bivirkning forbundet med metadonbrug. Mens nogle risikofaktorer for metadon-associeret QTc-intervalforlængelse og TdP er blevet identificeret, er bidraget af interagerende lægemidler og samtidig administration af andre QTc-intervalforlængende midler ikke blevet fastlagt. Effekten af ​​EKG-screening og -monitorering på kliniske resultater hos patienter, der tager metadon, er ikke blevet evalueret, og den kliniske mening om rutinemæssig EKG og risikofaktormonitorering varierer. Metadonsikkerhedsretningslinjerne, som er beskrevet i forskningsstrategien, giver ikke klare anbefalinger til baseline og opfølgende EKG'er. Tolv aflednings-EKG'er er dyre og tidskrævende for klinikpersonalet. EKG-screening hos udvalgte patienter baseret på tilstedeværelsen af ​​QTc-intervalrisikofaktorer snarere end generelt hos alle patienter, der tager metadon, ville lette mere målrettet, strategisk QTc-intervalmonitorering. Den FDA-godkendte AliveCor® håndholdte smartphone/tablet-enhed optager et enkelt aflednings-EKG (iECG) inden for 30 sekunder. Brug af denne enhed kan muliggøre enklere, hurtigere og billigere EKG-overvågning hos patienter, der modtager behandling i narkotiske behandlingscentre. Identifikation af risikofaktorer for forlængelse af QTc-intervallet hos patienter, der får metadon på et behandlingscenter for narkotiske midler, vil muliggøre tidlig identifikation af patienter med risiko for forlængelse af QTc-intervallet, så modificerbare risikofaktorer kan adresseres og EKG-overvågning intensiveres for at reducere chancerne for, at patienter udvikler sig metadon-associeret QTc-intervalforlængelse med den medfølgende risiko for TdP.

Vores langsigtede mål er at bestemme mekanismer, hvormed lægemidler forårsager arytmier, at identificere patienter med størst risiko for lægemiddel-inducerede arytmier og at bestemme sikre og effektive metoder til forebyggelse og håndtering af lægemiddel-inducerede arytmier. Det kortsigtede mål i denne ansøgning er at identificere uafhængige risikofaktorer for metadon-induceret QTc-intervalforlængelse hos patienter, der behandles i et narkotisk behandlingscenter og at validere brugen af ​​det håndholdte AliveCor® iECG som en metode til screening og monitorering for metadon -induceret QTc-intervalforlængelse i denne patientpopulation. Vores centrale hypotese er, at identifikation og håndtering af risikofaktorer og brug af AliveCor® iECG til at screene og monitorere patienter, der er påbegyndt og fastholdt på metadon i et narkotisk behandlingscenter, vil reducere risikoen for forlængelse af QTc-intervallet. I denne pilotundersøgelse foreslår efterforskerne følgende specifikke mål:

Specifikt mål 1: Identificere uafhængige risikofaktorer for metadon-induceret QTc-intervalforlængelse hos patienter, der gennemgår behandling i et narkotisk behandlingscenter.

Hypotese: Risikofaktorer for metadonassocieret QTc-intervalforlængelse omfatter kvindelig køn, ældre alder, metadondosis, modtagelse af mindst én yderligere QTc-intervalforlængende medicin, samtidig behandling med diuretika og samtidig behandling med lægemidler, der er cytokrom P-450 2B6-hæmmere, herunder clopidogrel, ticlopidin og voriconazol. For at teste denne hypotese vil uafhængige risikofaktorer for metadon-associeret QTc-intervalforlængelse blive bestemt gennem retrospektiv analyse af elektroniske journaler for metadon-behandlede patienter i et narkotisk behandlingscenter.

Specifikt mål 2: Validerer den håndholdte AliveCor® smartphone/tablet iECG-enhed som en enkel, hurtig metode til overvågning af QTc-intervaller hos metadonbehandlede patienter i et narkotisk behandlingscenter.

Hypotese: AliveCor® håndholdt smartphone/tablet iECG-enhed er en gyldig metode til at måle QTc-intervaller hos metadonbehandlede patienter. For at teste denne hypotese vil QTc-intervaller fra EKG'er genereret af AliveCor® hjertemonitor blive sammenlignet prospektivt med samtidige tolv elektrode-EKG'er til valideringsformål hos de metadonbehandlede patienter i et narkotisk behandlingscenter.

Det foreslåede arbejde vil være et pilotstudie for at retfærdiggøre en større ekstramural undersøgelse for at udvikle og validere en risikoscore for metadon-induceret QTc-intervalforlængelse og for at bruge den håndholdte EKG-enhed til QTc-intervalmonitorering hos patienter identificeret som højrisikoscore ved hjælp af denne risikoscore. . Vores begrundelse er, at identifikation af risikofaktorer for metadon-induceret QTc-intervalforlængelse og kvantificering af graden af ​​risiko, der tildeles af hver risikofaktor, i sidste ende vil reducere forekomsten og risikoen for QTc-intervalforlængelse gennem målrettet EKG-monitorering af patienter med højeste risiko og modulering af modificerbare risikofaktorer. Vores forventede resultat er, at uafhængige risikofaktorer for metadon-induceret QTc-intervalforlængelse vil blive identificeret, og at AliveCor® håndholdt iECG-enhed vil fungere lige så godt som 12-aflednings-EKG'er til vurdering af QTc-intervaller hos metadonbehandlede patienter.

Forskningsplan:

Specifikt mål 1: Identificere uafhængige risikofaktorer for metadon-induceret QTc-intervalforlængelse hos patienter, der gennemgår behandling i et narkotisk behandlingscenter.

Dette vil være en retrospektiv/prospektiv analyse af EKG'er og helbredsoplysninger fra patienter, der modtager metadonbehandling i Eskenazi Health Midtown Narcotic Treatment Center i Indianapolis, IN. Dette center er et af Eskenazi Health Midtowns ambulante specialiserede stofmisbrugscentre, som beskæftiger et behandlingsteam bestående af en afhængighedspsykiater, sygeplejersker, autoriserede afhængighedsrådgivere og sagsbehandlere. Centret betjener over 1.000 patienter hvert år, og der er mellem 250 og 300 patienter, der til enhver tid modtager metadonbehandling i centret. På Midtown Narcotic Treatment Center optages i øjeblikket baseline 12-aflednings-EKG'er for alle patienter før påbegyndelse af metadonbehandling; Opfølgnings-EKG'er opnås kun ca. 2 uger efter initiering af metadon hos patienter med et forlænget QTc-interval ved baseline. Patienter med forlænget QTc-interval ved baseline vil blive udelukket fra undersøgelsen.

Ved starten af ​​studiet vil metadonbehandlede patienter, som ikke har haft opfølgende EKG'er på metadonbehandling, blive identificeret og kontaktet prospektivt. De, der giver samtykke til deltagelse, vil gennemgå et opfølgende 12-aflednings-EKG for at bestemme QTc-intervallet under vedligeholdelsesbehandling med metadon.

For alle patienter vil der blive udført retrospektiv analyse af elektronisk journal for at dokumentere køn, graviditetsstatus, alder, familiehistorie, nuværende og tidligere sygehistorie og samtidig brug af ordineret, håndkøbs- og ulovlig stofbrug med det formål at identificere alle potentielle risici. Der henvises til Credible Meds-databasen for at identificere alle QTc-intervalforlængende medicin med en kendt eller mulig risiko for TdP.60 Der er i øjeblikket 165 lægemidler identificeret af Credible Meds for at have en kendt eller mulig risiko, og denne liste vil blive tilgået igen ved starten af ​​undersøgelsen i tilfælde af, at der er tilføjet nye lægemidler.

QT-intervaller vil blive målt fra afledninger II, V1 og V5 af én investigator (ET-L), som vil blive blindet til baseline versus on-treatment status. QT-intervaller vil blive målt ved hjælp af det automatiserede MUSE-system (GE Healthcare Bio-Sciences, Pittsburgh, PA) ved hjælp af elektroniske skydelære. QT- og RR-intervaller beregnes som gennemsnit over ≥ 5 på hinanden følgende slag, og gennemsnittet af tre QT-intervaller på hvert tidspunkt for hver afledning vil blive bestemt. Kun tydelige QT-intervaller vil blive målt. QT-intervaller vil blive korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Bazetts formel:61

Selvom Bazetts formel har nogle begrænsninger, vil efterforskerne bruge denne korrektion i denne undersøgelse, fordi den er standard praksis for QTc-intervalmonitorering til patientplejeformål, og der er ingen accepterede definitioner af QTc-intervalforlængelse ved brug af andre hjertefrekvenskorrektionsfaktorer. QTc-intervalforlængelse vil blive defineret som QTc-interval ≥ 500 ms eller en stigning i QTc-intervallet på ≥ 60 ms sammenlignet med indlæggelsesværdien på ethvert tidspunkt under indlæggelsen.62,63

Elektroniske sundhedsinformationsvariabler vil blive sammenlignet hos patienter, der udvikler metadon-associeret QTc-intervalforlængelse, versus dem, der ikke bruger univariat analyse. Ikke-parret Students t-test vil blive brugt til at sammenligne kontinuerte variabler, idet der antages lige store eller ulige varianser mellem grupperne, og Chi-Square eller Fishers Exact test, alt efter hvad der er relevant, vil blive brugt til kategoriske variable. Sammenligninger for ikke-normalfordelte kontinuerlige parametre vil blive udført ved hjælp af den ikke-parametriske Wilcoxon Rank Sum-test. For at bestemme uafhængige forudsigere for QTc-intervalforlængelse, vil univariate variable med en p-værdi ≤ 0,10 blive inkorporeret i en bivariat logistisk regressionsmodel på en fremadgående trinvis måde i faldende rækkefølge af dem, der er stærkest forbundet med QTc-intervalforlængelse baseret på univariat p-værdi. Signifikante kontinuerte variable vil blive dikotomiseret baseret på resultaterne af den univariate analyse. Dikotomiserede variabler vil blive sammenlignet ved at bruge Chi-kvadrat- eller Fishers Exact-testen, alt efter hvad der er relevant. Oddsforhold (OR) med 95 % konfidensintervaller (CI) vil blive bestemt for hver variabel. Statistiske analyser vil blive udført ved hjælp af SPSS 24.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL, USA).

Specifikt mål 2: Validerer den håndholdte AliveCor® smartphone/tablet iECG-enhed som en simpel hurtig metode til at overvåge QTc-intervaller hos metadonbehandlede patienter i et narkotisk behandlingscenter.

Det andet specifikke formål vil bruge en separat kohorte af patienter til at validere AliveCor®-enheden til brug ved måling af QTc-intervaller hos patienter, der er påbegyndt og fastholdt på metadon i et narkotisk behandlingscenter. Ca. 20 til 30 nye patienter indskrives hver måned i Eskenazi Health Midtown Narcotics Treatment Center. Dataindsamlingen vil blive afsluttet i løbet af to måneder med det formål at indskrive 40 til 60 patienter til dette formål. Tolv aflednings-EKG'er (Marquette Mac 5500, GE Healthcare Bio-Sciences, Pittsburgh, PA) og samtidige enkeltaflednings-EKG'er ved brug af AliveCor®-enheden vil blive optaget for alle nytilmeldte patienter ved baseline og igen efter seks ugers metadonbehandling. QTc identificeret af 12-aflednings-EKG'et vil blive sammenlignet med enkeltaflednings-EKG'et for alle baseline- og opfølgningsregistreringer for at validere brugen af ​​AliveCor®-enheden til potentiel brug i narkotiske behandlingscentre for at reducere omkostninger og spare tid. Enkeltaflednings-EKG'et vil blive uploadet til en computer og målt manuelt af undersøgelsesforskere ved hjælp af EKG-målere. QT-intervaller vil blive målt og korrigeret som beskrevet tidligere.

I alt 80 til 120 QTc-intervaller, afhængigt af antallet af tilmeldte patienter, vil blive sammenlignet. Sammenligning af QT-intervaller mellem de tolv aflednings- og enkeltafledningsmålinger vil blive udført ved brug af Bland-Altman-metoden til analyse af måleoverensstemmelse. Middelværdien og 95 % konfidensintervallet for forskellen i QT-interval mellem de to metoder vil blive beregnet. Logistisk regressionsanalyse vil blive brugt til at identificere uafhængige forudsigere for perfekt overensstemmelse mellem begge målinger, hvor perfekt overensstemmelse defineres som overensstemmelse inden for 20 ms mellem de to målinger. Oddsforhold og 95 % konfidensintervaller for hver uafhængig forudsigelse vil blive beregnet. Ved at bruge 12-aflednings-EKG'et som guldstandarden vil sensitiviteten og specificiteten af ​​enkeltaflednings-EKG'et blive bestemt.