Prolungamento dell'intervallo QT indotto dal metadone in un centro di trattamento dei narcotici

Obiettivi specifici:

Torsades de pointes (TdP) è una tachicardia ventricolare polimorfica associata al prolungamento dell'intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (QTc) sull'elettrocardiogramma (ECG). TdP può provocare esiti catastrofici, inclusa la morte cardiaca improvvisa. Il prolungamento dell'intervallo QTc è un noto evento avverso associato all'uso di metadone. Sebbene siano stati identificati alcuni fattori di rischio per il prolungamento dell'intervallo QTc e il TdP associati al metadone, non è stato determinato il contributo dei farmaci interagenti e della somministrazione concomitante di altri agenti che prolungano l'intervallo QTc al rischio complessivo. L'effetto dello screening e del monitoraggio dell'ECG sugli esiti clinici nei pazienti che assumono metadone non è stato valutato e l'opinione clinica relativa all'ECG di routine e al monitoraggio dei fattori di rischio varia. Le linee guida sulla sicurezza del metadone, dettagliate nella strategia di ricerca, non forniscono raccomandazioni chiare per gli ECG di base e di follow-up. Gli ECG a dodici derivazioni sono costosi e richiedono molto tempo per il personale clinico. Lo screening ECG in pazienti selezionati in base alla presenza di fattori di rischio dell'intervallo QTc, piuttosto che in generale in tutti i pazienti che assumono metadone, faciliterebbe un monitoraggio dell'intervallo QTc più mirato e strategico. Il dispositivo smartphone/tablet portatile AliveCor® approvato dalla FDA registra un ECG a derivazione singola (iECG) entro 30 secondi. L'uso di questo dispositivo può facilitare un monitoraggio ECG più semplice, più rapido e meno costoso nei pazienti che ricevono cure nei centri di trattamento per stupefacenti. L'identificazione dei fattori di rischio di prolungamento dell'intervallo QTc nei pazienti che ricevono metadone in un centro di trattamento per stupefacenti consentirà l'identificazione precoce dei pazienti a rischio di prolungamento dell'intervallo QTc, in modo che i fattori di rischio modificabili possano essere affrontati e il monitoraggio ECG intensificato per ridurre le probabilità che i pazienti progrediscano nello sviluppo prolungamento dell'intervallo QTc associato al metadone con il conseguente rischio di TdP.

I nostri obiettivi a lungo termine sono determinare i meccanismi attraverso i quali i farmaci causano aritmie, identificare i pazienti a maggior rischio di aritmie indotte da farmaci e determinare metodi sicuri ed efficaci per la prevenzione e la gestione delle aritmie indotte da farmaci. L'obiettivo a breve termine in questa applicazione è quello di identificare i fattori di rischio indipendenti per il prolungamento dell'intervallo QTC indotto dal metadone nei pazienti sottoposti a cure in un centro di trattamento narcotico e di convalidare l'uso dell'Alivecor® IECG portatile come metodo per lo screening e il monitoraggio per il metadone -Prolungamento dell'intervallo QTC indotto in questa popolazione di pazienti. La nostra ipotesi centrale è che l'identificazione e la gestione dei fattori di rischio e l'uso dell'IECG Alivecor® per schermare e monitorare i pazienti avviati e mantenuti su metadone in un centro di trattamento narcotico ridurranno il rischio di prolungamento dell'intervallo di QTC. In questo studio pilota, gli investigatori propongono i seguenti obiettivi specifici:

Obiettivo specifico 1: identificare i fattori di rischio indipendenti per il prolungamento dell'intervallo QTc indotto dal metadone nei pazienti sottoposti a cure in un centro di trattamento per stupefacenti.

Ipotesi: i fattori di rischio per il prolungamento dell'intervallo QTc associato al metadone includono il sesso femminile, l'età avanzata, la dose di metadone, l'assunzione di almeno un ulteriore farmaco che prolunga l'intervallo QTc, la terapia concomitante con diuretici e la terapia concomitante con farmaci che sono inibitori del citocromo P-450 2B6, tra cui clopidogrel, ticlopidina e voriconazolo. Per testare questa ipotesi, i fattori di rischio indipendenti per il prolungamento dell'intervallo QTc associato al metadone saranno determinati attraverso l'analisi retrospettiva delle cartelle cliniche elettroniche dei pazienti trattati con metadone in un centro di trattamento per stupefacenti.

Obiettivo specifico 2: Convalidare il dispositivo portatile iECG smartphone/tablet AliveCor® come metodo semplice e rapido per monitorare gli intervalli QTc nei pazienti trattati con metadone in un centro di trattamento per stupefacenti.

Ipotesi: il dispositivo iECG smartphone/tablet portatile AliveCor® è un metodo valido per misurare gli intervalli QTc nei pazienti trattati con metadone. Per testare questa ipotesi, gli intervalli di QTC dagli ECG generati dal monitor Heart Alivecor® verranno confrontati in modo prospettico a dodici ECG simultanei a fini di convalida nei pazienti trattati con metadone in un centro di trattamento narcotico.

Il lavoro proposto sarà uno studio pilota per giustificare uno studio extramurale più ampio per sviluppare e convalidare un punteggio di rischio per il prolungamento dell'intervallo QTc indotto dal metadone e per utilizzare il dispositivo ECG portatile per il monitoraggio dell'intervallo QTc in pazienti identificati come ad alto rischio utilizzando questo punteggio di rischio . La nostra logica è che l'identificazione dei fattori di rischio per il prolungamento dell'intervallo QTc indotto dal metadone e la quantificazione del grado di rischio conferito da ciascun fattore di rischio ridurrà in definitiva l'incidenza e il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc attraverso il monitoraggio ECG mirato dei pazienti a più alto rischio e la modulazione del fattori di rischio. Il nostro risultato atteso è che saranno identificati fattori di rischio indipendenti per il prolungamento dell'intervallo QTc indotto dal metadone e che il dispositivo iECG portatile AliveCor® funzionerà così come gli ECG a 12 derivazioni per la valutazione degli intervalli QTc nei pazienti trattati con metadone.

Piano di ricerca:

Obiettivo specifico 1: identificare i fattori di rischio indipendenti per il prolungamento dell'intervallo QTc indotto dal metadone nei pazienti sottoposti a cure in un centro di trattamento per stupefacenti.

Si tratterà di un'analisi retrospettiva/prospettica degli ECG e delle informazioni sulla salute dei pazienti sottoposti a terapia con metadone presso l'Eskenazi Health Midtown Narcotic Treatment Center di Indianapolis, IN. Questo centro è uno dei centri specializzati per l'abuso di sostanze ambulatoriali di Eskenazi Health Midtown che impiega un team di trattamento composto da uno psichiatra delle dipendenze, infermieri, consulenti autorizzati per le dipendenze e case manager. Il centro serve oltre 1.000 pazienti ogni anno, e ci sono tra 250 e 300 pazienti che ricevono il trattamento con metadone nel centro in un dato momento. Attualmente, presso il Midtown Narcotic Treatment Center, vengono registrati ECG basali a 12 derivazioni per tutti i pazienti prima dell'inizio della terapia con metadone; gli ECG di follow-up vengono ottenuti circa 2 settimane dopo l'inizio del metadone solo nei pazienti con un intervallo QTc prolungato al basale. I pazienti con intervallo QTc prolungato al basale saranno esclusi dallo studio.

All'inizio dello studio, i pazienti trattati con metadone che non hanno avuto ECG di follow-up sulla terapia con metadone saranno identificati e contattati in modo prospettico. Coloro che acconsentono alla partecipazione saranno sottoposti a un ECG di follow-up a 12 derivazioni per determinare l'intervallo QTc durante la terapia di mantenimento con metadone.

Per tutti i pazienti, verrà eseguita un'analisi retrospettiva della cartella clinica elettronica per documentare il sesso, lo stato di gravidanza, l'età, la storia familiare, la storia medica attuale e passata e l'uso concomitante di droghe prescritte, da banco e illecite con l'obiettivo di identificare tutti i potenziali rischi. Verrà fatto riferimento al database Credible Meds per identificare tutti i farmaci che prolungano l'intervallo QTc con un rischio noto o possibile di TdP.60 Ci sono attualmente 165 farmaci identificati da Credible Meds per avere un rischio noto o possibile, e questo elenco sarà nuovamente accessibile all'inizio dello studio nel caso in cui siano stati aggiunti nuovi farmaci.

Gli intervalli QT saranno misurati dalle derivazioni II, V1 e V5 da un ricercatore (ET-L) che sarà cieco al basale rispetto allo stato in trattamento. Gli intervalli QT saranno misurati utilizzando il sistema automatizzato MUSE (GE Healthcare Bio-Sciences, Pittsburgh, PA) utilizzando calibri elettronici. Verrà calcolata la media degli intervalli QT e RR su ≥ 5 battiti consecutivi e verrà determinata la media di tre intervalli QT in ciascun punto temporale per ciascuna derivazione. Saranno misurati solo intervalli QT chiaramente distinguibili. Gli intervalli QT saranno corretti per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Bazett:61

Sebbene la formula di Bazett abbia alcune limitazioni, i ricercatori useranno questa correzione in questo studio perché è standard di pratica per il monitoraggio dell'intervallo QTc ai fini della cura del paziente e non ci sono definizioni accettate di prolungamento dell'intervallo QTc utilizzando altri fattori di correzione della frequenza cardiaca. Il prolungamento dell'intervallo QTc sarà definito come intervallo QTc ≥ 500 ms o un aumento dell'intervallo QTc ≥ 60 ms rispetto al valore di ammissione in qualsiasi momento durante il ricovero.62,63

Le variabili delle informazioni sanitarie elettroniche saranno confrontate nei pazienti che sviluppano un prolungamento dell'intervallo QTc associato al metadone rispetto a quelli che non utilizzano l'analisi univariata. Verrà utilizzato il test t di Student non accoppiato per confrontare le variabili continue, assumendo varianze uguali o disuguali tra i gruppi, e il test Chi-quadrato o il test esatto di Fisher, a seconda dei casi, saranno utilizzati per le variabili categoriali. I confronti per parametri continui non normalmente distribuiti saranno eseguiti utilizzando il test Wilcoxon Rank Sum non parametrico. Al fine di determinare predittori indipendenti del prolungamento dell'intervallo QTc, le variabili univariate con un valore p ≤ 0,10 saranno incorporate in un modello di regressione logistica bivariata in modo graduale in avanti in ordine decrescente di quelle più fortemente associate al prolungamento dell'intervallo QTc in base al valore p univariato. Le variabili continue significative saranno dicotomizzate sulla base dei risultati dell'analisi univariata. Le variabili dicotomizzate saranno confrontate utilizzando il Chi quadro o il test esatto di Fisher, a seconda dei casi. Per ogni variabile saranno determinati gli odds ratio (OR) con intervalli di confidenza (CI) al 95%. Le analisi statistiche saranno eseguite utilizzando SPSS 24.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL, USA).

Obiettivo specifico 2: Convalidare il dispositivo portatile iECG smartphone/tablet AliveCor® come metodo semplice e rapido per monitorare gli intervalli QTc nei pazienti trattati con metadone in un centro di trattamento per stupefacenti.

Il secondo obiettivo specifico utilizzerà una coorte separata di pazienti per convalidare il dispositivo AliveCor® per l'uso nella misurazione degli intervalli QTc nei pazienti che hanno iniziato e mantenuto il metadone in un centro di trattamento per stupefacenti. Ogni mese vengono arruolati circa 20-30 nuovi pazienti nel centro di trattamento dei narcotici di Eskenazi Health Midtown. La raccolta dei dati sarà completata nel corso di due mesi con l'obiettivo di arruolare da 40 a 60 pazienti per questo scopo. Dodici ECG a derivazione (Marquette Mac 5500, GE Healthcare Bio-Sciences, Pittsburgh, PA) e ECG a derivazione singola simultanei utilizzando il dispositivo AliveCor® saranno registrati per tutti i nuovi pazienti arruolati al basale e di nuovo dopo sei settimane di terapia con metadone. Il QTc identificato dall'ECG a dodici derivazioni verrà confrontato con l'ECG a derivazione singola per tutte le registrazioni di riferimento e di follow-up per convalidare l'uso del dispositivo AliveCor® per un potenziale utilizzo nei centri di trattamento dei narcotici per ridurre i costi e risparmiare tempo. L'ECG a derivazione singola verrà caricato su un computer e misurato manualmente dai ricercatori dello studio utilizzando calibri ECG. Gli intervalli QT saranno misurati e corretti come descritto in precedenza.

Verranno confrontati in totale da 80 a 120 intervalli QTc, a seconda del numero di pazienti arruolati. Il confronto degli intervalli QT tra le misurazioni a dodici derivazioni ea derivazione singola sarà eseguito utilizzando il metodo Bland-Altman per l'analisi della concordanza delle misurazioni. Verranno calcolati la media e l'intervallo di confidenza al 95% della differenza nell'intervallo QT tra i due metodi. L'analisi di regressione logistica sarà utilizzata per identificare predittori indipendenti di perfetto accordo tra le due misurazioni, dove l'accordo perfetto è definito come accordo entro 20 ms tra le due misurazioni. Verranno calcolati gli odds ratio e gli intervalli di confidenza al 95% di ciascun predittore indipendente. Utilizzando l'ECG a dodici derivazioni come gold standard, saranno determinate la sensibilità e la specificità dell'ECG a derivazione singola.