Allongement de l'intervalle QT induit par la méthadone dans un centre de traitement des stupéfiants

Objectifs spécifiques :

Les torsades de pointes (TdP) sont une tachycardie ventriculaire polymorphe associée à un allongement de l'intervalle QT corrigé de la fréquence cardiaque (QTc) sur l'électrocardiogramme (ECG). Le TdP peut entraîner des résultats catastrophiques, y compris la mort cardiaque subite. L'allongement de l'intervalle QTc est un événement indésirable bien connu associé à l'utilisation de la méthadone. Bien que certains facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QTc et de TdP associés à la méthadone aient été identifiés, la contribution des médicaments en interaction et de l'administration concomitante d'autres agents d'allongement de l'intervalle QTc au risque global n'a pas été déterminée. L'effet du dépistage et de la surveillance ECG sur les résultats cliniques chez les patients prenant de la méthadone n'a pas été évalué, et l'opinion clinique concernant l'ECG de routine et la surveillance des facteurs de risque varie. Les lignes directrices sur l'innocuité de la méthadone, détaillées dans la stratégie de recherche, ne fournissent pas de recommandations claires pour les ECG de base et de suivi. Les ECG à douze dérivations sont coûteux et chronophages pour le personnel de la clinique. Le dépistage par ECG chez des patients sélectionnés sur la base de la présence de facteurs de risque de l'intervalle QTc, plutôt que globalement chez tous les patients prenant de la méthadone, faciliterait une surveillance plus ciblée et stratégique de l'intervalle QTc. L'appareil portable pour smartphone/tablette AliveCor® approuvé par la FDA enregistre un ECG à une seule dérivation (iECG) en 30 secondes. L'utilisation de cet appareil peut faciliter une surveillance ECG plus simple, plus rapide et moins coûteuse chez les patients recevant des soins dans les centres de traitement des stupéfiants. L'identification des facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QTc chez les patients recevant de la méthadone dans un centre de traitement des stupéfiants permettra une identification précoce des patients à risque d'allongement de l'intervalle QTc, de sorte que les facteurs de risque modifiables puissent être pris en compte et que la surveillance ECG soit intensifiée pour réduire les chances que les patients progressent vers le développement allongement de l'intervalle QTc associé à la méthadone avec le risque associé de TdP.

Nos objectifs à long terme sont de déterminer les mécanismes par lesquels les médicaments provoquent des arythmies, d'identifier les patients les plus à risque d'arythmies d'origine médicamenteuse et de déterminer des méthodes sûres et efficaces de prévention et de prise en charge des arythmies d'origine médicamenteuse. L'objectif à court terme de cette application est d'identifier les facteurs de risque indépendants d'allongement de l'intervalle QTc induit par la méthadone chez les patients soignés dans un centre de traitement des stupéfiants et de valider l'utilisation de l'iECG portable AliveCor® comme méthode de dépistage et de surveillance de la méthadone -allongement de l'intervalle QTc induit dans cette population de patients. Notre hypothèse centrale est que l'identification et la gestion des facteurs de risque et l'utilisation de l'iECG AliveCor® pour dépister et surveiller les patients initiés et maintenus sous méthadone dans un centre de traitement des stupéfiants réduiront le risque d'allongement de l'intervalle QTc. Dans cette étude pilote, les investigateurs proposent les objectifs spécifiques suivants :

Objectif spécifique 1 : Identifier les facteurs de risque indépendants d'allongement de l'intervalle QTc induit par la méthadone chez les patients soignés dans un centre de traitement des stupéfiants.

Hypothèse : Les facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QTc associés à la méthadone comprennent le sexe féminin, l'âge avancé, la dose de méthadone, la prise d'au moins un médicament supplémentaire allongeant l'intervalle QTc, un traitement concomitant avec des diurétiques et un traitement concomitant avec des médicaments qui sont des inhibiteurs du cytochrome P-450 2B6, y compris le clopidogrel, la ticlopidine et le voriconazole. Pour tester cette hypothèse, des facteurs de risque indépendants d'allongement de l'intervalle QTc associé à la méthadone seront déterminés par une analyse rétrospective des dossiers médicaux électroniques des patients traités à la méthadone dans un centre de traitement des stupéfiants.

Objectif spécifique 2 : valider l'appareil iECG portable pour smartphone/tablette AliveCor® en tant que méthode simple et rapide de surveillance des intervalles QTc chez les patients traités à la méthadone dans un centre de traitement des stupéfiants.

Hypothèse : L'appareil iECG portable pour smartphone/tablette AliveCor® est une méthode valide de mesure des intervalles QTc chez les patients traités à la méthadone. Pour tester cette hypothèse, les intervalles QTc des ECG générés par le moniteur cardiaque AliveCor® seront comparés de manière prospective à douze ECG simultanés à des fins de validation chez les patients traités à la méthadone dans un centre de traitement des stupéfiants.

Le travail proposé sera une étude pilote pour justifier une plus grande étude extra-muros pour développer et valider un score de risque pour l'allongement de l'intervalle QTc induit par la méthadone et pour utiliser l'appareil ECG portable pour la surveillance de l'intervalle QTc chez les patients identifiés comme à haut risque en utilisant ce score de risque. . Notre raisonnement est que l'identification des facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QTc induit par la méthadone et la quantification du degré de risque conféré par chaque facteur de risque réduiront finalement l'incidence et le risque d'allongement de l'intervalle QTc grâce à une surveillance ECG ciblée des patients les plus à risque et à la modulation des effets modifiables. facteurs de risque. Notre résultat attendu est que les facteurs de risque indépendants d'allongement de l'intervalle QTc induit par la méthadone seront identifiés et que l'appareil iECG portable AliveCor® fonctionnera aussi bien que les ECG à 12 dérivations pour évaluer les intervalles QTc chez les patients traités à la méthadone.

Plan de recherche:

Objectif spécifique 1 : Identifier les facteurs de risque indépendants d'allongement de l'intervalle QTc induit par la méthadone chez les patients soignés dans un centre de traitement des stupéfiants.

Il s'agira d'une analyse rétrospective/prospective des ECG et des informations sur la santé des patients recevant un traitement à la méthadone au Eskenazi Health Midtown Narcotic Treatment Center à Indianapolis, IN. Ce centre est l'un des centres ambulatoires spécialisés en toxicomanie d'Eskenazi Health Midtown qui emploie une équipe de traitement composée d'un psychiatre en toxicomanie, d'infirmières, de conseillers en toxicomanie agréés et de gestionnaires de cas. Le centre dessert plus de 1 000 patients chaque année, et il y a entre 250 et 300 patients qui reçoivent un traitement à la méthadone dans le centre à tout moment. Actuellement, au Midtown Narcotic Treatment Center, les ECG à 12 dérivations de base sont enregistrés pour tous les patients avant le début du traitement à la méthadone ; les ECG de suivi sont obtenus environ 2 semaines après le début de la méthadone uniquement chez les patients présentant un intervalle QTc allongé à l'inclusion. Les patients présentant un intervalle QTc prolongé au départ seront exclus de l'étude.

Au début de l'étude, les patients traités à la méthadone qui n'ont pas eu d'ECG de suivi sur le traitement à la méthadone seront identifiés et contactés de manière prospective. Ceux qui consentent à participer subiront un ECG de suivi à 12 dérivations pour déterminer l'intervalle QTc pendant le traitement d'entretien à la méthadone.

Pour tous les patients, une analyse rétrospective du dossier médical électronique sera effectuée pour documenter le sexe, l'état de grossesse, l'âge, les antécédents familiaux, les antécédents médicaux actuels et passés et l'utilisation concomitante de drogues prescrites, en vente libre et illicites dans le but d'identifier tous les risques potentiels. La base de données Credible Meds sera référencée pour identifier tous les médicaments allongeant l'intervalle QTc avec un risque connu ou possible de TdP.60 Il existe actuellement 165 médicaments identifiés par Credible Meds comme présentant un risque connu ou possible, et cette liste sera consultée à nouveau au début de l'étude au cas où de nouveaux médicaments auraient été ajoutés.

Les intervalles QT seront mesurés à partir des dérivations II, V1 et V5 par un investigateur (ET-L) qui ne connaîtra pas le statut initial par rapport au statut sous traitement. Les intervalles QT seront mesurés à l'aide du système automatisé MUSE (GE Healthcare Bio-Sciences, Pittsburgh, PA) à l'aide d'étriers électroniques. Les intervalles QT et RR seront moyennés sur ≥ 5 battements consécutifs et la moyenne de trois intervalles QT à chaque instant pour chaque dérivation sera déterminée. Seuls les intervalles QT clairement discernables seront mesurés. Les intervalles QT seront corrigés en fonction de la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Bazett :61

Bien que la formule de Bazett présente certaines limites, les chercheurs utiliseront cette correction dans cette étude car il s'agit de la norme de pratique pour la surveillance de l'intervalle QTc à des fins de soins aux patients, et il n'y a pas de définitions acceptées de l'allongement de l'intervalle QTc en utilisant d'autres facteurs de correction de la fréquence cardiaque. L'allongement de l'intervalle QTc sera défini comme un intervalle QTc ≥ 500 ms ou une augmentation de l'intervalle QTc ≥ 60 ms par rapport à la valeur d'admission à tout moment pendant l'hospitalisation.62,63

Les variables d'information électronique sur la santé seront comparées chez les patients qui développent un allongement de l'intervalle QTc associé à la méthadone par rapport à ceux qui n'utilisent pas l'analyse univariée. Le test t de Student non apparié sera utilisé pour comparer les variables continues, en supposant des variances égales ou inégales entre les groupes, et le test Chi-Square ou Exact de Fisher, selon le cas, sera utilisé pour les variables catégorielles. Les comparaisons pour les paramètres continus non distribués normalement seront effectuées à l'aide du test non paramétrique Wilcoxon Rank Sum. Afin de déterminer les prédicteurs indépendants de l'allongement de l'intervalle QTc, des variables univariées avec une valeur p ≤ 0,10 seront incorporées dans un modèle de régression logistique bivariée de manière progressive par ordre décroissant de celles qui sont le plus fortement associées à l'allongement de l'intervalle QTc en fonction de la valeur p univariée. Les variables continues significatives seront dichotomisées en fonction des résultats de l'analyse univariée. Les variables dichotomisées seront comparées à l'aide du test du chi carré ou du test exact de Fisher, selon le cas. Les rapports de cotes (OR) avec des intervalles de confiance (IC) à 95 % seront déterminés pour chaque variable. Les analyses statistiques seront effectuées à l'aide de SPSS 24.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL, USA).

Objectif spécifique 2 : valider l'appareil iECG portable pour smartphone/tablette AliveCor® en tant que méthode simple et rapide de surveillance des intervalles QTc chez les patients traités à la méthadone dans un centre de traitement des stupéfiants.

Le deuxième objectif spécifique utilisera une cohorte distincte de patients pour valider le dispositif AliveCor® pour une utilisation dans la mesure des intervalles QTc chez les patients initiés et maintenus sous méthadone dans un centre de traitement des stupéfiants. Environ 20 à 30 nouveaux patients sont inscrits chaque mois au centre de traitement des stupéfiants Eskenazi Health Midtown. La collecte de données sera complétée au cours de deux mois dans le but d'inscrire 40 à 60 patients pour cet objectif. Douze ECG à dérivation (Marquette Mac 5500, GE Healthcare Bio-Sciences, Pittsburgh, PA) et des ECG à une seule dérivation simultanés utilisant l'appareil AliveCor® seront enregistrés pour tous les patients nouvellement inscrits au départ et à nouveau après six semaines de traitement à la méthadone. Le QTc identifié par l'ECG à douze dérivations sera comparé à l'ECG à une seule dérivation pour tous les enregistrements de référence et de suivi afin de valider l'utilisation du dispositif AliveCor® pour une utilisation potentielle dans les centres de traitement des stupéfiants afin de réduire les coûts et de gagner du temps. L'ECG à dérivation unique sera téléchargé sur un ordinateur et mesuré manuellement par les chercheurs de l'étude à l'aide d'étriers ECG. Les intervalles QT seront mesurés et corrigés comme décrit précédemment.

Un total de 80 à 120 intervalles QTc, selon le nombre de patients inscrits, seront comparés. La comparaison des intervalles QT entre les mesures des douze dérivations et des dérivations simples sera effectuée à l'aide de la méthode de Bland-Altman pour l'analyse de la concordance des mesures. La moyenne et l'intervalle de confiance à 95 % de la différence d'intervalle QT entre les deux méthodes seront calculés. L'analyse de régression logistique sera utilisée pour identifier les prédicteurs indépendants d'un accord parfait entre les deux mesures, où l'accord parfait est défini comme un accord dans les 20 ms entre les deux mesures. Les rapports de cotes et les intervalles de confiance à 95 % de chaque prédicteur indépendant seront calculés. En utilisant l'ECG à douze dérivations comme étalon-or, la sensibilité et la spécificité de l'ECG à une seule dérivation seront déterminées.