Prolongamento do Intervalo QT Induzido por Metadona em um Centro de Tratamento de Narcóticos

Objetivos Específicos:

Torsades de pointes (TdP) é uma taquicardia ventricular polimórfica associada ao prolongamento do intervalo QT corrigido pela frequência cardíaca (QTc) no eletrocardiograma (ECG). TdP pode resultar em resultados catastróficos, incluindo morte cardíaca súbita. O prolongamento do intervalo QTc é um evento adverso bem conhecido associado ao uso de metadona. Embora alguns fatores de risco para prolongamento do intervalo QTc e TdP associados à metadona tenham sido identificados, a contribuição de drogas interativas e administração concomitante de outros agentes prolongadores do intervalo QTc para o risco geral não foi determinada. O efeito da triagem e monitoramento de ECG nos resultados clínicos em pacientes que tomam metadona não foi avaliado, e a opinião clínica sobre ECG de rotina e monitoramento de fatores de risco varia. As Diretrizes de Segurança da Metadona, detalhadas na Estratégia de Pesquisa, não fornecem recomendações claras para ECGs iniciais e de acompanhamento. Os ECGs de doze derivações são caros e demorados para a equipe clínica. A triagem de ECG em pacientes selecionados com base na presença de fatores de risco do intervalo QTc, em vez de amplamente em todos os pacientes que tomam metadona, facilitaria o monitoramento mais direcionado e estratégico do intervalo QTc. O dispositivo de smartphone/tablet portátil AliveCor® aprovado pela FDA registra um único eletrodo de ECG (iECG) em 30 segundos. O uso deste dispositivo pode facilitar o monitoramento de ECG de forma mais simples, rápida e econômica em pacientes que recebem cuidados em centros de tratamento de narcóticos. A identificação de fatores de risco de prolongamento do intervalo QTc em pacientes recebendo metadona em um centro de tratamento de narcóticos permitirá a identificação precoce de pacientes em risco de prolongamento do intervalo QTc, de modo que os fatores de risco modificáveis ​​possam ser abordados e o monitoramento de ECG intensificado para reduzir as chances de os pacientes progredirem para desenvolver prolongamento do intervalo QTc associado à metadona com o risco concomitante de TdP.

Nossos objetivos de longo prazo são determinar os mecanismos pelos quais as drogas causam arritmias, identificar os pacientes com maior risco de arritmias induzidas por drogas e determinar métodos seguros e eficazes para prevenção e tratamento de arritmias induzidas por drogas. O objetivo de curto prazo nesta aplicação é identificar fatores de risco independentes para prolongamento do intervalo QTc induzido por metadona em pacientes sob cuidados em um centro de tratamento de narcóticos e validar o uso do handheld AliveCor® iECG como método de triagem e monitoramento de metadona prolongamento do intervalo QTc induzido nesta população de pacientes. Nossa hipótese central é que a identificação e o gerenciamento de fatores de risco e o uso do AliveCor® iECG para rastrear e monitorar pacientes iniciados e mantidos com metadona em um centro de tratamento de narcóticos reduzirão o risco de prolongamento do intervalo QTc. Neste estudo piloto, os investigadores propõem os seguintes objetivos específicos:

Objetivo Específico 1: Identificar fatores de risco independentes para prolongamento do intervalo QTc induzido por metadona em pacientes atendidos em um centro de tratamento de narcóticos.

Hipótese: Os fatores de risco para prolongamento do intervalo QTc associado à metadona incluem sexo feminino, idade avançada, dose de metadona, receber pelo menos um medicamento adicional para prolongar o intervalo QTc, terapia concomitante com diuréticos e terapia concomitante com drogas que são inibidores do citocromo P-450 2B6, incluindo clopidogrel, ticlopidina e voriconazol. Para testar essa hipótese, fatores de risco independentes para prolongamento do intervalo QTc associado à metadona serão determinados por meio de análise retrospectiva de prontuários eletrônicos de pacientes tratados com metadona em um centro de tratamento de narcóticos.

Objetivo Específico 2: Validar o smartphone/tablet portátil AliveCor® como um método simples e rápido de monitoramento dos intervalos QTc em pacientes tratados com metadona em um centro de tratamento de narcóticos.

Hipótese: O dispositivo de iECG para smartphone/tablet portátil AliveCor® é um método válido para medir os intervalos QTc em pacientes tratados com metadona. Para testar essa hipótese, os intervalos QTc de ECGs gerados pelo monitor cardíaco AliveCor® serão comparados prospectivamente com ECGs simultâneos de doze derivações para fins de validação em pacientes tratados com metadona em um centro de tratamento de narcóticos.

O trabalho proposto será um estudo piloto para justificar um estudo extramural maior para desenvolver e validar um escore de risco para prolongamento do intervalo QTc induzido por metadona e usar o dispositivo portátil de ECG para monitoramento do intervalo QTc em pacientes identificados como de alto risco usando esse escore de risco . Nosso raciocínio é que a identificação de fatores de risco para prolongamento do intervalo QTc induzido por metadona e quantificação do grau de risco conferido por cada fator de risco acabará por reduzir a incidência e risco de prolongamento do intervalo QTc por meio de monitoramento de ECG direcionado de pacientes com maior risco e modulação de alterações modificáveis fatores de risco. Nosso resultado esperado é que fatores de risco independentes para prolongamento do intervalo QTc induzido por metadona sejam identificados e que o dispositivo iECG portátil AliveCor® tenha um desempenho tão bom quanto ECGs de 12 derivações para avaliar os intervalos QTc em pacientes tratados com metadona.

Plano de pesquisa:

Objetivo Específico 1: Identificar fatores de risco independentes para prolongamento do intervalo QTc induzido por metadona em pacientes atendidos em um centro de tratamento de narcóticos.

Esta será uma análise retrospectiva/prospectiva de ECGs e informações de saúde de pacientes recebendo terapia com metadona no Centro de Tratamento de Narcóticos Eskenazi Health Midtown em Indianápolis, IN. Este centro é um dos centros ambulatoriais especializados em abuso de substâncias de Eskenazi Health Midtown, que emprega uma equipe de tratamento composta por um psiquiatra especializado em vícios, enfermeiras, conselheiros licenciados em vícios e gerentes de casos. O centro atende mais de 1.000 pacientes por ano, e há entre 250 e 300 pacientes recebendo tratamento com metadona no centro a qualquer momento. Atualmente, no Centro de Tratamento de Narcóticos de Midtown, os ECGs iniciais de 12 derivações são registrados para todos os pacientes antes do início da terapia com metadona; ECGs de acompanhamento são obtidos aproximadamente 2 semanas após o início da metadona apenas em pacientes com intervalo QTc prolongado na linha de base. Pacientes com intervalo QTc prolongado no início do estudo serão excluídos do estudo.

No início do estudo, os pacientes tratados com metadona que não tiveram ECGs de acompanhamento na terapia com metadona serão identificados e contatados prospectivamente. Aqueles que consentirem em participar serão submetidos a um ECG de acompanhamento de 12 derivações para determinar o intervalo QTc durante a terapia de manutenção com metadona.

Para todos os pacientes, será realizada análise retrospectiva do prontuário eletrônico para documentar sexo, estado de gravidez, idade, histórico familiar, histórico médico atual e passado e uso concomitante de drogas prescritas, de venda livre e ilícitas com o objetivo de identificar todos os riscos potenciais. O banco de dados Credible Meds será referenciado para identificar todos os medicamentos que prolongam o intervalo QTc com um risco conhecido ou possível de TdP.60 Existem atualmente 165 medicamentos identificados pela Credible Meds como tendo um risco conhecido ou possível, e esta lista será acessada novamente no início do estudo, caso novos medicamentos tenham sido adicionados.

Os intervalos QT serão medidos a partir das derivações II, V1 e V5 por um investigador (ET-L) que será cego para a linha de base versus estado em tratamento. Os intervalos QT serão medidos usando o sistema automatizado MUSE (GE Healthcare Bio-Sciences, Pittsburgh, PA) usando paquímetros eletrônicos. Os intervalos QT e RR serão calculados em ≥ 5 batimentos consecutivos e a média de três intervalos QT em cada ponto de tempo para cada derivação será determinada. Apenas intervalos QT claramente discerníveis serão medidos. Os intervalos QT serão corrigidos para a frequência cardíaca usando a fórmula de Bazett:61

Embora a fórmula de Bazett tenha algumas limitações, os investigadores usarão essa correção neste estudo porque é padrão de prática para monitoramento do intervalo QTc para fins de atendimento ao paciente e não há definições aceitas de prolongamento do intervalo QTc usando outros fatores de correção da frequência cardíaca. O prolongamento do intervalo QTc será definido como intervalo QTc ≥ 500 ms ou um aumento no intervalo QTc ≥ 60 ms em comparação com o valor de admissão a qualquer momento durante a hospitalização.62,63

As variáveis ​​de informações eletrônicas de saúde serão comparadas em pacientes que desenvolvem prolongamento do intervalo QTc associado à metadona versus aqueles que não o fazem usando análise univariada. O teste t de Student não pareado será utilizado para comparar variáveis ​​contínuas, assumindo variâncias iguais ou desiguais entre os grupos, e o teste qui-quadrado ou exato de Fisher, conforme apropriado, será utilizado para variáveis ​​categóricas. Comparações para parâmetros contínuos não normalmente distribuídos serão realizadas usando o teste não paramétrico Wilcoxon Rank Sum. A fim de determinar preditores independentes de prolongamento do intervalo QTc, variáveis ​​univariadas com um valor p ≤ 0,10 serão incorporadas a um modelo de regressão logística bivariada de forma progressiva progressiva em ordem decrescente daquelas mais fortemente associadas ao prolongamento do intervalo QTc com base no valor p univariado. As variáveis ​​contínuas significativas serão dicotomizadas com base nos resultados da análise univariada. As variáveis ​​dicotomizadas serão comparadas usando o teste qui-quadrado ou exato de Fisher, conforme apropriado. Odds ratio (OR) com intervalos de confiança (IC) de 95% serão determinados para cada variável. As análises estatísticas serão realizadas usando SPSS 24.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL, EUA).

Objetivo Específico 2: Validar o smartphone/tablet portátil AliveCor® como um método simples e rápido de monitoramento dos intervalos QTc em pacientes tratados com metadona em um centro de tratamento de narcóticos.

O segundo objetivo específico utilizará uma coorte separada de pacientes para validar o dispositivo AliveCor® para uso na medição de intervalos QTc em pacientes iniciados e mantidos com metadona em um centro de tratamento de narcóticos. Aproximadamente 20 a 30 novos pacientes são inscritos a cada mês no Centro de Tratamento de Narcóticos Eskenazi Health Midtown. A coleta de dados será concluída ao longo de dois meses com o objetivo de inscrever 40 a 60 pacientes para esse fim. ECGs de doze derivações (Marquette Mac 5500, GE Healthcare Bio-Sciences, Pittsburgh, PA) e ECGs simultâneos de derivação única usando o dispositivo AliveCor® serão registrados para todos os pacientes recém-inscritos na linha de base e novamente após seis semanas de terapia com metadona. O QTc identificado pelo ECG de doze derivações será comparado ao ECG de derivação única para todos os registros iniciais e de acompanhamento para validar o uso do dispositivo AliveCor® para uso potencial em centros de tratamento de narcóticos para reduzir custos e economizar tempo. O ECG de derivação única será carregado em um computador e medido manualmente pelos pesquisadores do estudo usando calibradores de ECG. Os intervalos QT serão medidos e corrigidos conforme descrito anteriormente.

Um total de 80 a 120 intervalos QTc, dependendo do número de pacientes inscritos, será comparado. A comparação dos intervalos QT entre as medidas de doze derivações e de uma única derivação será realizada pelo método de Bland-Altman para análise da concordância das medidas. A média e o intervalo de confiança de 95% da diferença no intervalo QT entre os dois métodos serão calculados. A análise de regressão logística será utilizada para identificar preditores independentes de concordância perfeita entre as duas medidas, onde concordância perfeita é definida como concordância dentro de 20 ms entre as duas medidas. Razões de chances e intervalos de confiança de 95% de cada preditor independente serão calculados. Usando o ECG de doze derivações como padrão-ouro, a sensibilidade e a especificidade do ECG de derivação única serão determinadas.