Door methadon geïnduceerde verlenging van het QT-interval in een narcotisch behandelcentrum

Specifieke doelstellingen:

Torsades de pointes (TdP) is een polymorfe ventriculaire tachycardie geassocieerd met verlenging van het voor de hartslag gecorrigeerde QT (QTc)-interval op het elektrocardiogram (ECG). TdP kan catastrofale gevolgen hebben, waaronder plotselinge hartdood. Verlenging van het QTc-interval is een bekende bijwerking die verband houdt met methadongebruik. Hoewel enkele risicofactoren voor methadon-geassocieerde QTc-intervalverlenging en TdP zijn geïdentificeerd, is de bijdrage van op elkaar inwerkende geneesmiddelen en gelijktijdige toediening van andere QTc-intervalverlengende middelen aan het algehele risico niet vastgesteld. Het effect van ECG-screening en -monitoring op klinische resultaten bij patiënten die methadon gebruiken, is niet geëvalueerd, en de klinische mening over routinematige ECG- en risicofactormonitoring varieert. De methadonveiligheidsrichtlijnen, gedetailleerd in de onderzoeksstrategie, geven geen duidelijke aanbevelingen voor baseline- en follow-up-ECG's. Twaalf lead-ECG's zijn kostbaar en tijdrovend voor het personeel van de kliniek. ECG-screening bij geselecteerde patiënten op basis van de aanwezigheid van risicofactoren voor het QTc-interval, in plaats van algemeen bij alle patiënten die methadon gebruiken, zou meer gerichte, strategische QTc-intervalmonitoring mogelijk maken. De door de FDA goedgekeurde AliveCor® handheld smartphone/tablet registreert binnen 30 seconden een single lead ECG (iECG). Het gebruik van dit apparaat kan een eenvoudigere, snellere en goedkopere ECG-bewaking mogelijk maken bij patiënten die worden verzorgd in behandelcentra voor verdovende middelen. Identificatie van risicofactoren voor verlenging van het QTc-interval bij patiënten die methadon krijgen in een behandelcentrum voor narcotica zal een vroege identificatie mogelijk maken van patiënten die risico lopen op verlenging van het QTc-interval, zodat aanpasbare risicofactoren kunnen worden aangepakt en ECG-monitoring kan worden geïntensiveerd om de kans te verkleinen dat patiënten zich ontwikkelen methadon-geassocieerde verlenging van het QTc-interval met het daarmee gepaard gaande risico op TdP.

Onze langetermijndoelen zijn het bepalen van de mechanismen waarmee geneesmiddelen hartritmestoornissen veroorzaken, het identificeren van patiënten die het grootste risico lopen op door geneesmiddelen veroorzaakte hartritmestoornissen, en het bepalen van veilige en effectieve methoden voor de preventie en behandeling van door geneesmiddelen veroorzaakte hartritmestoornissen. Het kortetermijndoel van deze aanvraag is het identificeren van onafhankelijke risicofactoren voor door methadon geïnduceerde verlenging van het QTc-interval bij patiënten die zorg ondergaan in een behandelcentrum voor narcotica en het valideren van het gebruik van de handheld AliveCor® iECG als een methode voor screening en monitoring op methadon -geïnduceerde verlenging van het QTc-interval bij deze patiëntenpopulatie. Onze centrale hypothese is dat het identificeren en beheersen van risicofactoren en het gebruik van de AliveCor® iECG voor het screenen en bewaken van patiënten die methadon krijgen en blijven gebruiken in een behandelcentrum voor narcotica, het risico op verlenging van het QTc-interval zal verminderen. In deze pilootstudie stellen de onderzoekers de volgende specifieke doelstellingen voor:

Specifiek doel 1: Identificeren van onafhankelijke risicofactoren voor door methadon geïnduceerde verlenging van het QTc-interval bij patiënten die worden verzorgd in een behandelcentrum voor narcotica.

Hypothese: Risicofactoren voor methadon-geassocieerde QTc-intervalverlenging zijn vrouwelijk geslacht, hogere leeftijd, methadondosis, het ontvangen van ten minste één aanvullende QTc-intervalverlengende medicatie, gelijktijdige behandeling met diuretica en gelijktijdige behandeling met geneesmiddelen die cytochroom P-450 2B6-remmers zijn, waaronder clopidogrel, ticlopidine en voriconazol. Om deze hypothese te testen, zullen onafhankelijke risicofactoren voor methadon-geassocieerde QTc-intervalverlenging worden bepaald door middel van retrospectieve analyse van elektronische medische dossiers van met methadon behandelde patiënten in een narcotica behandelcentrum.

Specifiek doel 2: valideren van het draagbare AliveCor® smartphone/tablet iECG-apparaat als een eenvoudige, snelle methode voor het bewaken van QTc-intervallen bij met methadon behandelde patiënten in een behandelcentrum voor verdovende middelen.

Hypothese: De AliveCor® handheld smartphone/tablet iECG-apparaat is een geldige methode voor het meten van QTc-intervallen bij methadon-behandelde patiënten. Om deze hypothese te testen, zullen QTc-intervallen van ECG's gegenereerd door de AliveCor®-hartmonitor prospectief worden vergeleken met gelijktijdige twaalf lead-ECG's voor validatiedoeleinden bij de met methadon behandelde patiënten in een narcoticabehandelingscentrum.

Het voorgestelde werk zal een pilootstudie zijn om een ​​grotere extramurale studie te rechtvaardigen om een ​​risicoscore voor methadon-geïnduceerde QTc-intervalverlenging te ontwikkelen en te valideren en om het draagbare ECG-apparaat te gebruiken voor QTc-intervalbewaking bij patiënten die als hoog-risico zijn geïdentificeerd met behulp van deze risicoscore . Onze grondgedachte is dat identificatie van risicofactoren voor door methadon geïnduceerde verlenging van het QTc-interval en kwantificering van de mate van risico die door elke risicofactor wordt verleend, uiteindelijk de incidentie en het risico van verlenging van het QTc-interval zal verminderen door middel van gerichte ECG-monitoring van patiënten met het hoogste risico en modulatie van aanpasbare risicofactoren. Ons verwachte resultaat is dat onafhankelijke risicofactoren voor door methadon geïnduceerde verlenging van het QTc-interval zullen worden geïdentificeerd en dat het AliveCor® handheld iECG-apparaat net zo goed zal presteren als 12-afleidingen ECG's voor het beoordelen van QTc-intervallen bij met methadon behandelde patiënten.

Onderzoeksplan:

Specifiek doel 1: Identificeren van onafhankelijke risicofactoren voor door methadon geïnduceerde verlenging van het QTc-interval bij patiënten die worden verzorgd in een behandelcentrum voor narcotica.

Dit wordt een retrospectieve/prospectieve analyse van ECG's en gezondheidsinformatie van patiënten die methadontherapie krijgen in het Eskenazi Health Midtown Narcotic Treatment Center in Indianapolis, IN. Dit centrum is een van Eskenazi Health Midtown's poliklinische centra voor drugsmisbruik, waar een behandelteam werkt dat bestaat uit een verslavingspsychiater, verpleegkundigen, gediplomeerde verslavingsadviseurs en casemanagers. Het centrum bedient elk jaar meer dan 1.000 patiënten en er zijn op elk moment tussen de 250 en 300 patiënten die methadonbehandeling ondergaan in het centrum. Momenteel worden in het Midtown Narcotic Treatment Center baseline 12-afleidingen ECG's geregistreerd voor alle patiënten voorafgaand aan de start van de methadontherapie; alleen bij patiënten met een baseline verlengd QTc-interval worden ongeveer 2 weken na het starten van methadon follow-up-ECG's verkregen. Patiënten met een verlengd QTc-interval bij aanvang zullen van het onderzoek worden uitgesloten.

Aan het begin van het onderzoek zullen met methadon behandelde patiënten die geen follow-up-ECG's hebben gehad tijdens methadontherapie worden geïdentificeerd en prospectief worden gecontacteerd. Degenen die instemmen met deelname zullen een follow-up 12-afleidingen ECG ondergaan om het QTc-interval te bepalen tijdens methadononderhoudstherapie.

Voor alle patiënten zal een retrospectieve analyse van het elektronisch medisch dossier worden uitgevoerd om geslacht, zwangerschapsstatus, leeftijd, familiegeschiedenis, huidige en vroegere medische geschiedenis en gelijktijdig gebruik van voorgeschreven, vrij verkrijgbare en illegale drugs te documenteren met als doel identificatie alle mogelijke risico's. Er zal naar de Credible Meds-database worden verwezen om alle QTc-intervalverlengende medicijnen te identificeren met een bekend of mogelijk risico op TdP.60 Er zijn momenteel 165 medicijnen waarvan door Credible Meds is vastgesteld dat ze een bekend of mogelijk risico hebben, en deze lijst zal aan het begin van het onderzoek opnieuw worden geraadpleegd voor het geval er nieuwe medicijnen zijn toegevoegd.

QT-intervallen worden gemeten van afleidingen II, V1 en V5 door één onderzoeker (ET-L) die blind zal zijn voor de basislijn versus de status tijdens de behandeling. QT-intervallen zullen worden gemeten met behulp van het MUSE geautomatiseerde systeem (GE Healthcare Bio-Sciences, Pittsburgh, PA) met behulp van elektronische schuifmaten. QT- en RR-intervallen worden gemiddeld over ≥ 5 opeenvolgende slagen en het gemiddelde van drie QT-intervallen op elk tijdstip voor elke afleiding wordt bepaald. Alleen duidelijk waarneembare QT-intervallen worden gemeten. QT-intervallen worden gecorrigeerd voor de hartslag met behulp van de formule van Bazett: 61

Hoewel de formule van Bazett enkele beperkingen heeft, zullen de onderzoekers deze correctie in deze studie gebruiken omdat het standaard is voor QTc-intervalbewaking voor patiëntenzorg, en er geen geaccepteerde definities zijn van QTc-intervalverlenging met behulp van andere hartslagcorrectiefactoren. Verlenging van het QTc-interval wordt gedefinieerd als een QTc-interval ≥ 500 ms of een toename van het QTc-interval van ≥ 60 ms vergeleken met de opnamewaarde op enig moment tijdens ziekenhuisopname.62,63

Elektronische gezondheidsinformatievariabelen zullen worden vergeleken bij patiënten die methadon-geassocieerde QTc-intervalverlenging ontwikkelen versus degenen die geen univariate analyse gebruiken. Ongepaarde Student's t-toets zal worden gebruikt om continue variabelen te vergelijken, uitgaande van gelijke of ongelijke varianties tussen de groepen, en Chi-Square of Fisher's Exact-toets, naargelang het geval, zal worden gebruikt voor categorische variabelen. Vergelijkingen voor niet-normaal verdeelde continue parameters zullen worden uitgevoerd met behulp van de niet-parametrische Wilcoxon Rank Sum-test. Om onafhankelijke voorspellers van QTc-intervalverlenging te bepalen, zullen univariate variabelen met een p-waarde ≤ 0,10 worden opgenomen in een bivariaat logistisch regressiemodel op een voorwaartse stapsgewijze manier in aflopende volgorde van de variabelen die het sterkst geassocieerd zijn met QTc-intervalverlenging op basis van univariate p-waarde. Significante continue variabelen zullen worden gedichotomiseerd op basis van de resultaten van de univariate analyse. Gedichotomiseerde variabelen zullen worden vergeleken met behulp van de Chi-kwadraat- of Fisher's Exact-test, naargelang het geval. Voor elke variabele worden odds ratio's (OR) met 95% betrouwbaarheidsintervallen (BI) bepaald. Statistische analyses zullen worden uitgevoerd met behulp van SPSS 24.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL, VS).

Specifiek doel 2: Valideer het draagbare AliveCor® smartphone/tablet iECG-apparaat als een eenvoudige snelle methode voor het bewaken van QTc-intervallen bij met methadon behandelde patiënten in een narcoticabehandelingscentrum.

Het tweede specifieke doel zal een apart patiëntencohort gebruiken om het AliveCor®-apparaat te valideren voor gebruik bij het meten van QTc-intervallen bij patiënten die in een behandelcentrum voor verdovende middelen zijn gestart en onderhouden met methadon. Elke maand worden ongeveer 20 tot 30 nieuwe patiënten ingeschreven in het Eskenazi Health Midtown Narcotics Treatment Center. Het verzamelen van gegevens zal in de loop van twee maanden worden voltooid met het doel om 40 tot 60 patiënten voor dit doel in te schrijven. Twaalf afleidings-ECG's (Marquette Mac 5500, GE Healthcare Bio-Sciences, Pittsburgh, PA) en gelijktijdige enkelvoudige afleidings-ECG's met behulp van het AliveCor®-apparaat worden geregistreerd voor alle nieuw ingeschreven patiënten bij baseline en opnieuw na zes weken methadontherapie. De QTc die wordt geïdentificeerd door het ECG met twaalf afleidingen zal worden vergeleken met het ECG met één afleiding voor alle baseline- en follow-up-opnamen om het gebruik van het AliveCor®-apparaat te valideren voor mogelijk gebruik in narcotische behandelcentra om kosten te besparen en tijd te besparen. Het ECG met één afleiding wordt geüpload naar een computer en handmatig gemeten door onderzoekers die ECG-remklauwen gebruiken. QT-intervallen worden gemeten en gecorrigeerd zoals eerder beschreven.

Er zullen in totaal 80 tot 120 QTc-intervallen worden vergeleken, afhankelijk van het aantal ingeschreven patiënten. Vergelijking van QT-intervallen tussen de twaalf afleidingsmetingen en enkele afleidingsmetingen zal worden uitgevoerd met behulp van de Bland-Altman-methode voor analyse van de meetovereenkomst. Het gemiddelde en 95% betrouwbaarheidsinterval van het verschil in QT-interval tussen de twee methoden wordt berekend. Logistische regressieanalyse zal worden gebruikt om onafhankelijke voorspellers van perfecte overeenstemming tussen beide metingen te identificeren, waarbij perfecte overeenstemming wordt gedefinieerd als overeenstemming binnen 20 ms tussen de twee metingen. Odds ratio's en 95% betrouwbaarheidsintervallen van elke onafhankelijke voorspeller worden berekend. Met behulp van het 12-lead ECG als de gouden standaard, zullen de gevoeligheid en specificiteit van het single-lead ECG worden bepaald.