Metadonem indukované prodloužení QT intervalu v centru pro léčbu narkotik

Konkrétní cíle:

Torsades de pointes (TdP) je polymorfní ventrikulární tachykardie spojená s prodloužením intervalu QT (QTc) korigovaného na srdeční frekvenci na elektrokardiogramu (EKG). TdP může vést ke katastrofickým následkům, včetně náhlé srdeční smrti. Prodloužení QTc intervalu je dobře známý nežádoucí účinek spojený s užíváním metadonu. Zatímco některé rizikové faktory pro prodloužení QTc intervalu související s metadonem a TdP byly identifikovány, podíl interagujících léků a současného podávání jiných látek prodlužujících QTc interval k celkovému riziku nebyl stanoven. Vliv screeningu a monitorování EKG na klinické výsledky u pacientů užívajících metadon nebyl hodnocen a klinický názor na rutinní monitorování EKG a rizikových faktorů se různí. Pokyny pro bezpečnost metadonu, podrobně popsané ve Strategii výzkumu, neposkytují jasná doporučení pro základní a následná EKG. Dvanáct svodových EKG je pro personál kliniky nákladné a časově náročné. Screening EKG u vybraných pacientů na základě přítomnosti rizikových faktorů QTc intervalu, spíše než plošně u všech pacientů užívajících metadon, by usnadnil cílenější a strategické monitorování QTc intervalu. Ruční smartphone/tablet AliveCor® schválený FDA zaznamená jednosvodové EKG (iECG) během 30 sekund. Použití tohoto zařízení může usnadnit jednodušší, rychlejší a méně nákladné monitorování EKG u pacientů, kteří dostávají péči v centrech pro léčbu narkotik. Identifikace rizikových faktorů prodloužení QTc intervalu u pacientů, kteří dostávají metadon v centru pro léčbu narkotik, umožní včasnou identifikaci pacientů s rizikem prodloužení QTc intervalu, takže je možné řešit modifikovatelné rizikové faktory a zintenzivnit monitorování EKG, aby se snížila pravděpodobnost, že se u pacientů rozvine vývoj. metadonem spojené prodloužení QTc intervalu s doprovodným rizikem TdP.

Naším dlouhodobým cílem je určit mechanismy, kterými léky způsobují arytmie, identifikovat pacienty s největším rizikem arytmií vyvolaných léky a určit bezpečné a účinné metody prevence a léčby arytmií vyvolaných léky. Krátkodobým cílem této aplikace je identifikovat nezávislé rizikové faktory pro metadonem indukované prodloužení QTc intervalu u pacientů podstupujících péči v centru pro léčbu narkotik a ověřit použití ručního AliveCor® iECG jako metody pro screening a monitorování metadonu. u této populace pacientů indukované prodloužení QTc intervalu. Naší ústřední hypotézou je, že identifikace a řízení rizikových faktorů a použití AliveCor® iECG ke screeningu a monitorování pacientů zahájených a udržovaných na metadonu v centru pro léčbu narkotik sníží riziko prodloužení QTc intervalu. V této pilotní studii navrhují výzkumníci následující konkrétní cíle:

Specifický cíl 1: Identifikovat nezávislé rizikové faktory metadonem indukovaného prodloužení QTc intervalu u pacientů podstupujících péči v centru pro léčbu narkotik.

Hypotéza: Rizikové faktory pro prodloužení QTc intervalu spojené s metadonem zahrnují ženské pohlaví, vyšší věk, dávku metadonu, užívání alespoň jedné další medikace prodlužující QTc interval, současnou léčbu diuretiky a současnou léčbu léky, které jsou inhibitory cytochromu P-450 2B6, včetně klopidogrelu, tiklopidinu a vorikonazolu. K ověření této hypotézy budou stanoveny nezávislé rizikové faktory pro prodloužení QTc intervalu související s metadonem prostřednictvím retrospektivní analýzy elektronických lékařských záznamů pacientů léčených metadonem v centru pro léčbu narkotik.

Specifický cíl 2: Ověřit kapesní zařízení AliveCor® smartphone/tablet iECG jako jednoduchou a rychlou metodu monitorování QTc intervalů u pacientů léčených metadonem v centru pro léčbu narkotik.

Hypotéza: Kapesní iECG zařízení pro chytré telefony/tablety AliveCor® je validní metodou měření QTc intervalů u pacientů léčených metadonem. Pro ověření této hypotézy budou QTc intervaly z EKG generovaných srdečním monitorem AliveCor® prospektivně porovnány se simultánními dvanácti svodovými EKG pro účely validace u pacientů léčených metadonem v centru pro léčbu narkotik.

Navrhovaná práce bude pilotní studií, která odůvodní rozsáhlejší extramurální studii za účelem vypracování a ověření rizikového skóre pro metadonem indukované prodloužení QTc intervalu a použití ručního EKG zařízení pro monitorování QTc intervalu u pacientů identifikovaných jako vysoce rizikoví pomocí tohoto rizikového skóre. . Naše zdůvodnění je, že identifikace rizikových faktorů pro metadonem indukované prodloužení QTc intervalu a kvantifikace stupně rizika uděleného každým rizikovým faktorem v konečném důsledku sníží incidenci a riziko prodloužení QTc intervalu prostřednictvím cíleného monitorování EKG pacientů s nejvyšším rizikem a modulace ovlivnitelných rizikové faktory. Náš očekávaný výsledek je, že budou identifikovány nezávislé rizikové faktory pro metadonem indukované prodloužení QTc intervalu a že ruční iECG zařízení AliveCor® bude fungovat stejně jako 12svodové EKG pro hodnocení QTc intervalů u pacientů léčených metadonem.

Výzkumný plán:

Specifický cíl 1: Identifikovat nezávislé rizikové faktory metadonem indukovaného prodloužení QTc intervalu u pacientů podstupujících péči v centru pro léčbu narkotik.

Půjde o retrospektivní/prospektivní analýzu EKG a zdravotních informací od pacientů, kteří dostávají metadonovou terapii v Eskenazi Health Midtown Narcotic Treatment Center v Indianapolis, IN. Toto centrum je jedním z ambulantních center specializovaných na zneužívání návykových látek v Eskenazi Health Midtown, které zaměstnává léčebný tým složený z psychiatra závislostí, zdravotních sester, licencovaných poradců pro závislost a případových manažerů. Centrum každý rok obsluhuje více než 1 000 pacientů a v kteroukoli dobu je v centru 250 až 300 pacientů, kteří dostávají metadonovou léčbu. V současné době se v Midtown Narcotic Treatment Center zaznamenává výchozí 12svodové EKG u všech pacientů před zahájením metadonové terapie; kontrolní EKG se získá přibližně 2 týdny po zahájení léčby metadonem pouze u pacientů s výchozím prodlouženým QTc intervalem. Pacienti s prodlouženým QTc intervalem na začátku studie budou ze studie vyloučeni.

Na začátku studie budou identifikováni a prospektivně kontaktováni pacienti léčení metadonem, kteří neměli následné EKG po metadonové léčbě. Ti, kteří souhlasí s účastí, podstoupí kontrolní 12svodové EKG ke stanovení QTc intervalu během metadonové udržovací léčby.

U všech pacientů bude provedena retrospektivní analýza elektronického zdravotního záznamu za účelem zdokumentování pohlaví, stavu těhotenství, věku, rodinné anamnézy, současné a minulé lékařské anamnézy a současného užívání předepsaných, volně prodejných a nezákonných drog s cílem identifikovat všechna možná rizika. Na databázi Credible Meds se bude odkazovat, aby bylo možné identifikovat všechny léky prodlužující QTc interval se známým nebo možným rizikem TdP.60 V současné době je společností Credible Meds označeno 165 léků, které mají známé nebo možné riziko, a tento seznam bude znovu zpřístupněn na začátku studie v případě, že byly přidány nějaké nové léky.

QT intervaly budou měřeny ze svodů II, V1 a V5 jedním zkoušejícím (ET-L), který bude zaslepený vůči výchozímu stavu oproti stavu při léčbě. QT intervaly budou měřeny pomocí automatizovaného systému MUSE (GE Healthcare Bio-Sciences, Pittsburgh, PA) pomocí elektronických posuvných měřítek. Intervaly QT a RR budou zprůměrovány za ≥ 5 po sobě jdoucích úderů a bude stanoven průměr tří intervalů QT v každém časovém bodě pro každý svod. Budou měřeny pouze jasně rozeznatelné QT intervaly. QT intervaly budou korigovány na srdeční frekvenci pomocí Bazettova vzorce:61

I když má Bazettův vzorec určitá omezení, výzkumníci v této studii použijí tuto korekci, protože je to standardní praxe pro monitorování QTc intervalu pro účely péče o pacienty a neexistují žádné akceptované definice prodloužení QTc intervalu pomocí jiných korekčních faktorů srdeční frekvence. Prodloužení intervalu QTc bude definováno jako interval QTc ≥ 500 ms nebo zvýšení intervalu QTc o ≥ 60 ms ve srovnání s přijímací hodnotou kdykoli během hospitalizace.62,63

Proměnné elektronických zdravotních informací budou porovnány u pacientů, u kterých došlo k prodloužení QTc intervalu spojeného s metadonem, oproti pacientům, kteří nepoužívají jednorozměrnou analýzu. K porovnání spojitých proměnných bude použit nepárový Studentův t-test za předpokladu stejných nebo nestejných rozptylů mezi skupinami a pro kategorické proměnné bude použit Chí-kvadrát nebo Fisherův exaktní test. Porovnání pro nenormálně rozložené spojité parametry bude provedeno pomocí neparametrického testu Wilcoxon Rank Sum. Aby bylo možné určit nezávislé prediktory prodloužení QTc intervalu, budou jednorozměrné proměnné s hodnotou p ≤ 0,10 začleněny do bivariačního modelu logistické regrese postupným dopředným způsobem v sestupném pořadí podle těch, které jsou nejvíce spojené s prodloužením intervalu QTc na základě jednorozměrné hodnoty p. Významné spojité proměnné budou dichotomizovány na základě výsledků jednorozměrné analýzy. Dichotomizované proměnné budou porovnány pomocí Chí kvadrátu nebo Fisherova exaktního testu podle potřeby. Pro každou proměnnou budou stanoveny poměry šancí (OR) s 95% intervalem spolehlivosti (CI). Statistické analýzy budou provedeny pomocí SPSS 24.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL, USA).

Specifický cíl 2: Ověřit ruční iECG zařízení AliveCor® smartphone/tablet jako jednoduchou rychlou metodu monitorování QTc intervalů u pacientů léčených metadonem v centru pro léčbu narkotik.

Druhým specifickým cílem bude využití samostatné kohorty pacientů k ověření zařízení AliveCor® pro použití při měření QTc intervalů u pacientů zahájených a udržovaných na metadonu v centru pro léčbu narkotik. Přibližně 20 až 30 nových pacientů je zapsáno každý měsíc do Eskenazi Health Midtown Narcotics Treatment Center. Sběr dat bude dokončen v průběhu dvou měsíců s cílem zapsat pro tento účel 40 až 60 pacientů. Dvanáct svodových EKG (Marquette Mac 5500, GE Healthcare Bio-Sciences, Pittsburgh, PA) a simultánní jednosvodové EKG pomocí zařízení AliveCor® budou zaznamenány u všech nově zařazených pacientů na začátku a znovu po šesti týdnech metadonové terapie. QTc identifikované pomocí dvanácti svodového EKG bude porovnáno s jednosvodovým EKG pro všechny základní a následné záznamy, aby se ověřilo použití zařízení AliveCor® pro potenciální použití v centrech pro léčbu narkotik, aby se snížily náklady a ušetřil čas. Jednosvodové EKG bude nahráno do počítače a změřeno manuálně výzkumnými pracovníky pomocí EKG posuvných měřítek. QT intervaly budou měřeny a korigovány, jak bylo popsáno výše.

Celkem bude porovnáno 80 až 120 QTc intervalů v závislosti na počtu zařazených pacientů. Porovnání QT intervalů mezi měřeními dvanácti svodů a jedním svodem bude provedeno pomocí Bland-Altmanovy metody pro analýzu shody měření. Vypočte se průměr a 95% interval spolehlivosti rozdílu v intervalu QT mezi těmito dvěma metodami. K identifikaci nezávislých prediktorů dokonalé shody mezi oběma měřeními bude využita logistická regresní analýza, kde dokonalá shoda je definována jako shoda do 20 ms mezi dvěma měřeními. Budou vypočteny poměry šancí a 95% intervaly spolehlivosti každého nezávislého prediktoru. S použitím dvanácti svodového EKG jako zlatého standardu bude stanovena citlivost a specificita jednosvodového EKG.