Metadonin aiheuttama QT-ajan pidentyminen huumehoitokeskuksessa

Erityiset tavoitteet:

Torsades de pointes (TdP) on polymorfinen kammiotakykardia, joka liittyy sydämen sykekorjatun QT-ajan (QTc) pidentymiseen EKG:ssä. TdP voi johtaa katastrofaalisiin seurauksiin, mukaan lukien äkilliseen sydänkuolemaan. QTc-ajan pidentyminen on hyvin tunnettu metadonin käyttöön liittyvä haittatapahtuma. Vaikka joitakin metadoniin liittyvän QTc-ajan pidentymisen ja TdP:n riskitekijöitä on tunnistettu, yhteisvaikutteisten lääkkeiden ja muiden QTc-aikaa pidentävien aineiden samanaikaisen käytön osuutta kokonaisriskiin ei ole määritetty. EKG-seulonnan ja -valvonnan vaikutusta metadonia käyttävien potilaiden kliinisiin tuloksiin ei ole arvioitu, ja kliininen mielipide rutiininomaisesta EKG- ja riskitekijöiden seurannasta vaihtelee. Tutkimusstrategiassa kuvatut Metadoniturvallisuusohjeet eivät anna selkeitä suosituksia perus- ja seuranta-EKG:stä. Kaksitoista kytkentä-EKG:tä ovat kalliita ja aikaa vieviä klinikan henkilökunnalle. EKG-seulonta valikoiduilla potilailla, joka perustuu QTc-ajan riskitekijöiden esiintymiseen, eikä yleisesti kaikille metadonia käyttäville potilaille, helpottaisi kohdennettua ja strategista QTc-ajan seurantaa. FDA:n hyväksymä AliveCor® kädessä pidettävä älypuhelin/tablettilaite tallentaa yhden kytkentäisen EKG:n (iECG) 30 sekunnissa. Tämän laitteen käyttö voi helpottaa yksinkertaisempaa, nopeampaa ja halvempaa EKG-seurantaa potilailla, joita hoidetaan huumehoitokeskuksissa. QTc-ajan pitenemisen riskitekijöiden tunnistaminen potilailla, jotka saavat metadonia huumehoitokeskuksessa, mahdollistaa QTc-ajan pidentymisen riskissä olevien potilaiden varhaisen tunnistamisen, jolloin voidaan ottaa huomioon muunnettavia riskitekijöitä ja tehostaa EKG-seurantaa potilaiden kehittymisen todennäköisyyden vähentämiseksi. metadoniin liittyvä QTc-ajan pidentyminen ja siihen liittyvä TdP-riski.

Pitkän aikavälin tavoitteemme on määrittää mekanismit, joilla lääkkeet aiheuttavat rytmihäiriöitä, tunnistaa potilaat, joilla on suurin lääkkeiden aiheuttamien rytmihäiriöiden riski, sekä määrittää turvalliset ja tehokkaat menetelmät lääkkeiden aiheuttamien rytmihäiriöiden ehkäisyyn ja hoitoon. Tämän hakemuksen lyhyen aikavälin tavoitteena on tunnistaa metadonin aiheuttaman QTc-ajan pidentymisen riippumattomat riskitekijät potilailla, jotka ovat hoidossa huumehoitokeskuksessa, ja validoida kädessä pidettävän AliveCor® iECG:n käyttö menetelmänä metadonin seulonnassa ja seurannassa. - aiheutti QTc-ajan pidentymistä tässä potilasryhmässä. Keskeinen hypoteesimme on, että riskitekijöiden tunnistaminen ja hallinta sekä AliveCor® iECG:n käyttö potilaiden seulontaan ja seurantaan, joille on aloitettu ja joita on hoidettu metadonilla huumehoitokeskuksessa, vähentää QTc-ajan pidentymisen riskiä. Tässä pilottitutkimuksessa tutkijat ehdottavat seuraavia erityistavoitteita:

Erityinen tavoite 1: Tunnista riippumattomat riskitekijät metadonin aiheuttamaan QTc-ajan pidentymiseen potilailla, jotka ovat hoidossa huumehoitokeskuksessa.

Hypoteesi: Metadoniin liittyvän QTc-ajan pidentymisen riskitekijöitä ovat naissukupuoli, vanhempi ikä, metadoniannos, vähintään yhden ylimääräisen QTc-väliä pidentävän lääkkeen saaminen, samanaikainen diureettihoito ja samanaikainen hoito sytokromi P-450 2B6:n estäjillä, mukaan lukien klopidogreeli, tiklopidiini ja vorikonatsoli. Tämän hypoteesin testaamiseksi määritetään metadoniin liittyvän QTc-ajan pidentymisen riippumattomat riskitekijät metadonilla hoidettujen potilaiden sähköisten potilastietojen retrospektiivisen analyysin avulla huumehoitokeskuksessa.

Erityinen tavoite 2: Vahvista kädessä pidettävä AliveCor®-älypuhelin/tabletti iECG-laite yksinkertaiseksi ja nopeaksi menetelmäksi QTc-välien tarkkailuun metadonia saavilla potilailla huumehoitokeskuksessa.

Hypoteesi: AliveCor® kädessä pidettävä älypuhelin/tabletti iECG-laite on kelvollinen menetelmä QTc-ajan mittaamiseen metadonia saavilla potilailla. Tämän hypoteesin testaamiseksi AliveCor®-sydänmonitorin generoimien EKG:iden QTc-aikaa verrataan prospektiivisesti kahteentoista samanaikaiseen EKG:hen validointia varten metadonia saaneilla potilailla huumehoitokeskuksessa.

Ehdotettu työ on pilottitutkimus, jolla perustellaan laajempi ulkopuolinen tutkimus metadonin aiheuttaman QTc-ajan pidentymisen riskipisteiden kehittämiseksi ja validoimiseksi ja kädessä pidettävän EKG-laitteen käyttämiseksi QTc-ajan seurantaan potilailla, jotka on tunnistettu suuren riskin tämän riskipisteen perusteella. . Lähtökohtamme on, että metadonin aiheuttaman QTc-ajan pidentymisen riskitekijöiden tunnistaminen ja kunkin riskitekijän aiheuttaman riskin asteen kvantifiointi vähentää viime kädessä QTc-ajan pitenemisen ilmaantuvuutta ja riskiä kohdistetulla EKG-seurannalla potilailla, joilla on suurin riski, ja mukauttamalla modifioitavaa riskitekijät. Odotamme tuloksemme, että metadonin aiheuttaman QTc-ajan pidentymisen riippumattomat riskitekijät tunnistetaan ja AliveCor®-kädessä pidettävä iEKG-laite toimii yhtä hyvin kuin 12-kytkentäinen EKG QTc-ajan arvioimiseksi metadonilla hoidetuilla potilailla.

Tutkimussuunnitelma:

Erityinen tavoite 1: Tunnista riippumattomat riskitekijät metadonin aiheuttamaan QTc-ajan pidentymiseen potilailla, jotka ovat hoidossa huumehoitokeskuksessa.

Tämä on retrospektiivinen/prospektiivinen analyysi EKG:stä ja terveystiedoista potilailta, jotka saavat metadonihoitoa Eskenazi Health Midtown Narcotic Treatment Centerissä Indianapolisissa, IN. Tämä keskus on yksi Eskenazi Health Midtownin avohoidoista erikoistuneista päihteiden väärinkäyttökeskuksista, jossa työskentelee hoitotiimi, joka koostuu riippuvuuspsykiatrista, sairaanhoitajista, laillisista riippuvuusohjaajista ja tapausvastaavista. Keskuksessa palvelee vuosittain yli 1 000 potilasta, ja metadonihoitoa saavia potilaita on keskuksessa kulloinkin 250-300. Tällä hetkellä Midtown Narcotic Treatment Centerissä kaikista potilaista kirjataan lähtötason 12-kytkentäiset EKG:t ennen metadonihoidon aloittamista; seuranta-EKG:t otetaan noin 2 viikkoa metadonin aloittamisen jälkeen vain potilailla, joiden QTc-aika on pidentynyt lähtötilanteessa. Potilaat, joilla on pidentynyt QTc-aika lähtötilanteessa, suljetaan pois tutkimuksesta.

Tutkimuksen alussa tunnistetaan metadonilla hoidetut potilaat, joille ei ole tehty seuranta-EKG:tä metadonihoidon aikana, ja niihin otetaan yhteyttä prospektiivisesti. Osallistumiseen suostuville suoritetaan seuranta 12-kytkentäisen EKG:n avulla QTc-ajan määrittämiseksi metadoni-ylläpitohoidon aikana.

Kaikille potilaille tehdään sähköisen sairauskertomuksen retrospektiivinen analyysi sukupuolen, raskaustilan, iän, sukuhistorian, nykyisen ja aiemman sairaushistorian sekä reseptilääkkeiden, reseptivapaan ja laittomien huumeiden samanaikaisen käytön dokumentoimiseksi. kaikki mahdolliset riskit. Credible Meds -tietokantaan viitataan tunnistamaan kaikki QTc-väliä pidentävät lääkkeet, joilla on tunnettu tai mahdollinen TdP.60:n riski Tällä hetkellä Credible Meds on tunnistanut 165 lääkkeen, joilla on tunnettu tai mahdollinen riski, ja tähän luetteloon päästään uudelleen tutkimuksen alussa, jos uusia lääkkeitä on lisätty.

QT-välit mitataan johdoista II, V1 ja V5. Yksi tutkija (ET-L), joka sokkoutuu lähtötilanteeseen verrattuna hoidon aikana olevaan tilaan. QT-välit mitataan MUSE-automaattisella järjestelmällä (GE Healthcare Bio-Sciences, Pittsburgh, PA) käyttämällä elektronisia mittatiloja. QT- ja RR-välien keskiarvo lasketaan ≥ 5 peräkkäisen lyönnin ajalle ja kolmen QT-ajan keskiarvo kullakin aikapisteellä määritetään kullekin kytkennälle. Vain selvästi havaittavissa olevat QT-ajat mitataan. QT-aikaa korjataan sykkeen mukaan Bazettin kaavalla:61

Vaikka Bazettin kaavalla on joitain rajoituksia, tutkijat käyttävät tätä korjausta tässä tutkimuksessa, koska se on vakiokäytäntö QTc-ajan seurannassa potilaiden hoidossa, eikä ole olemassa hyväksyttyjä määritelmiä QTc-ajan pidentymisestä käyttämällä muita sykekorjaustekijöitä. QTc-ajan pidentyminen määritellään QTc-väliksi ≥ 500 ms tai QTc-ajan pidentymiseksi ≥ 60 ms verrattuna sisääntuloarvoon milloin tahansa sairaalahoidon aikana.62,63

Sähköisiä terveystietomuuttujia verrataan potilailla, joille kehittyy metadoniin liittyvä QTc-ajan pidentyminen, verrattuna niihin, jotka eivät käytä yksimuuttujaanalyysiä. Pariton Studentin t-testiä käytetään jatkuvien muuttujien vertaamiseen olettaen, että ryhmien välillä on yhtä suuri tai erisuuruinen varianssi, ja Chi-Square- tai Fisher's Exact -testiä, tapauksen mukaan, käytetään kategorisille muuttujille. Ei-normaalisti jakautuneiden jatkuvien parametrien vertailut suoritetaan käyttämällä ei-parametrista Wilcoxon Rank Sum -testiä. QTc-ajan pidentymisen riippumattomien ennustajien määrittämiseksi yksimuuttujamuuttujat, joiden p-arvo ≤ 0,10, sisällytetään kaksimuuttujaiseen logistiseen regressiomalliin askelittain eteenpäin alenevassa järjestyksessä niiden mukaan, jotka liittyvät vahvimmin QTc-ajan pidentymiseen yksimuuttujaisen p-arvon perusteella. Merkittävät jatkuvat muuttujat dikotomisoidaan yksimuuttujaanalyysin tulosten perusteella. Dikotomisoituja muuttujia verrataan käyttämällä Chi-neliötä tai Fisher's Exact -testiä tarpeen mukaan. Todennäköisyyssuhteet (OR) 95 %:n luottamusvälillä (CI) määritetään kullekin muuttujalle. Tilastolliset analyysit suoritetaan käyttämällä SPSS 24.0:aa (SPSS, Inc., Chicago, IL, USA).

Erityinen tavoite 2: Vahvista kädessä pidettävä AliveCor®-älypuhelin/tabletti iEKG-laite yksinkertaisena nopeana menetelmänä QTc-välien tarkkailuun metadonia saavilla potilailla huumehoitokeskuksessa.

Toisessa erityistavoitteessa käytetään erillistä potilasryhmää validoimaan AliveCor®-laite käytettäväksi QTc-ajan mittaamisessa potilailla, jotka aloitetaan ja joita ylläpidetään metadonilla huumehoitokeskuksessa. Noin 20-30 uutta potilasta otetaan kuukausittain Eskenazi Health Midtown Narcotics Treatment Centeriin. Tiedonkeruu valmistuu kahden kuukauden aikana, ja tavoitteena on saada 40–60 potilasta tähän tarkoitukseen. Kaksitoista kytkentä-EKG:tä (Marquette Mac 5500, GE Healthcare Bio-Sciences, Pittsburgh, PA) ja samanaikainen yhden kytkentäisen EKG:n AliveCor®-laitetta käyttäen tallennetaan kaikille uusille potilaille lähtötilanteessa ja uudelleen kuuden viikon metadonihoidon jälkeen. Kahdentoista kytkentäisen EKG:n tunnistamaa QTc-aikaa verrataan yhden kytkentäisen EKG:n kanssa kaikissa lähtötilanteessa ja seurantaan liittyvissä tallennuksissa, jotta voidaan validoida AliveCor®-laitteen mahdollinen käyttö huumehoitokeskuksissa kustannusten ja ajan säästämiseksi. Tutkijat lataavat yhden kytkentäisen EKG:n tietokoneelle ja mittaavat sen manuaalisesti EKG-satulalla. QT-välit mitataan ja korjataan edellä kuvatulla tavalla.

Yhteensä 80–120 QTc-aikaväliä verrataan tutkimukseen otettujen potilaiden lukumäärästä riippuen. QT-välien vertailu kahdentoista ja yhden kytkentämittauksen välillä suoritetaan Bland-Altmanin menetelmällä mittaussopimuksen analysoimiseksi. Kahden menetelmän välisen QT-ajan eron keskiarvo ja 95 %:n luottamusväli lasketaan. Logistista regressioanalyysiä käytetään tunnistamaan riippumattomia ennustajia täydellisestä yhteensopivuudesta molempien mittausten välillä, missä täydellinen sopivuus määritellään sopivuudeksi 20 ms:n sisällä kahden mittauksen välillä. Kunkin riippumattoman ennustajan kertoimet ja 95 %:n luottamusvälit lasketaan. Käyttämällä 12-kytkentäistä EKG:tä kultaisena standardina, yhden kytkentäisen EKG:n herkkyys ja spesifisyys määritetään.