Methadon-induzierte QT-Intervall-Verlängerung in einem Betäubungsmittel-Behandlungszentrum

Spezifische Ziele:

Torsades de Pointes (TdP) ist eine polymorphe ventrikuläre Tachykardie, die mit einer Verlängerung des herzfrequenzkorrigierten QT (QTc)-Intervalls im Elektrokardiogramm (EKG) einhergeht. TdP kann zu katastrophalen Folgen führen, einschließlich plötzlichem Herztod. Die Verlängerung des QTc-Intervalls ist ein bekanntes unerwünschtes Ereignis im Zusammenhang mit der Einnahme von Methadon. Während einige Risikofaktoren für Methadon-assoziierte QTc-Intervall-Verlängerung und TdP identifiziert wurden, wurde der Beitrag interagierender Arzneimittel und der gleichzeitigen Verabreichung anderer QTc-Intervall-verlängernder Wirkstoffe zum Gesamtrisiko nicht bestimmt. Die Wirkung von EKG-Screening und -Überwachung auf die klinischen Ergebnisse bei Patienten, die Methadon einnehmen, wurde nicht evaluiert, und die klinische Meinung zur Routine-EKG- und Risikofaktor-Überwachung ist unterschiedlich. Die in der Forschungsstrategie aufgeführten Methadon-Sicherheitsrichtlinien geben keine klaren Empfehlungen für Baseline- und Follow-up-EKGs. Zwölf-Kanal-EKGs sind für das Klinikpersonal kostspielig und zeitintensiv. EKG-Screening bei ausgewählten Patienten basierend auf dem Vorhandensein von Risikofaktoren für das QTc-Intervall statt allgemein bei allen Patienten, die Methadon einnehmen, würde eine gezieltere, strategische QTc-Intervall-Überwachung erleichtern. Das von der FDA zugelassene tragbare Smartphone/Tablet-Gerät AliveCor® zeichnet innerhalb von 30 Sekunden ein Einkanal-EKG (iEKG) auf. Die Verwendung dieses Geräts kann eine einfachere, schnellere und kostengünstigere EKG-Überwachung bei Patienten ermöglichen, die in Betäubungsmittelbehandlungszentren behandelt werden. Die Identifizierung von Risikofaktoren für eine QTc-Intervall-Verlängerung bei Patienten, die Methadon in einem Betäubungsmittel-Behandlungszentrum erhalten, wird eine frühzeitige Identifizierung von Patienten mit einem Risiko für eine QTc-Intervall-Verlängerung ermöglichen, so dass modifizierbare Risikofaktoren angegangen und die EKG-Überwachung intensiviert werden können, um die Wahrscheinlichkeit einer fortschreitenden Entwicklung der Patienten zu verringern Methadon-assoziierte Verlängerung des QTc-Intervalls mit dem damit verbundenen TdP-Risiko.

Unsere langfristigen Ziele sind die Bestimmung von Mechanismen, durch die Medikamente Arrhythmien verursachen, die Identifizierung von Patienten mit dem größten Risiko für medikamenteninduzierte Arrhythmien und die Bestimmung sicherer und wirksamer Methoden zur Prävention und Behandlung von medikamenteninduzierten Arrhythmien. Das kurzfristige Ziel dieser Anwendung ist es, unabhängige Risikofaktoren für eine Methadon-induzierte QTc-Intervall-Verlängerung bei Patienten zu identifizieren, die in einem Betäubungsmittel-Behandlungszentrum behandelt werden, und die Verwendung des tragbaren AliveCor® iECG als Methode zum Screening und Monitoring auf Methadon zu validieren -induzierte Verlängerung des QTc-Intervalls bei dieser Patientenpopulation. Unsere zentrale Hypothese ist, dass die Identifizierung und das Management von Risikofaktoren und die Verwendung des AliveCor® iECG zur Untersuchung und Überwachung von Patienten, die in einem Betäubungsmittel-Behandlungszentrum mit Methadon begonnen und weiter behandelt werden, das Risiko einer Verlängerung des QTc-Intervalls verringern. In dieser Pilotstudie schlagen die Forscher die folgenden spezifischen Ziele vor:

Spezifisches Ziel 1: Identifizierung unabhängiger Risikofaktoren für eine Methadon-induzierte QTc-Intervall-Verlängerung bei Patienten, die in einem Betäubungsmittel-Behandlungszentrum behandelt werden.

Hypothese: Risikofaktoren für eine Methadon-assoziierte QTc-Intervall-Verlängerung umfassen weibliches Geschlecht, höheres Alter, Methadon-Dosis, Einnahme mindestens eines zusätzlichen QTc-Intervall-verlängernden Medikaments, gleichzeitige Therapie mit Diuretika und gleichzeitige Therapie mit Medikamenten, die Cytochrom-P-450-2B6-Inhibitoren sind, einschließlich Clopidogrel, Ticlopidin und Voriconazol. Um diese Hypothese zu testen, werden unabhängige Risikofaktoren für eine Methadon-assoziierte QTc-Intervall-Verlängerung durch retrospektive Analyse von elektronischen Krankenakten von Methadon-behandelten Patienten in einem Betäubungsmittel-Behandlungszentrum bestimmt.

Spezifisches Ziel 2: Validierung des tragbaren AliveCor®-Smartphone-/Tablet-iEKG-Geräts als einfache, schnelle Methode zur Überwachung der QTc-Intervalle bei mit Methadon behandelten Patienten in einem Betäubungsmittel-Behandlungszentrum.

Hypothese: Das tragbare Smartphone/Tablet-iEKG-Gerät AliveCor® ist eine gültige Methode zur Messung der QTc-Intervalle bei mit Methadon behandelten Patienten. Um diese Hypothese zu testen, werden QTc-Intervalle von EKGs, die vom AliveCor®-Herzmonitor generiert wurden, prospektiv mit simultanen 12-Kanal-EKGs zu Validierungszwecken bei den mit Methadon behandelten Patienten in einem Betäubungsmittelbehandlungszentrum verglichen.

Bei der vorgeschlagenen Arbeit handelt es sich um eine Pilotstudie zur Rechtfertigung einer größeren extramuralen Studie zur Entwicklung und Validierung eines Risiko-Scores für eine Methadon-induzierte QTc-Intervall-Verlängerung und zur Verwendung des tragbaren EKG-Geräts zur QTc-Intervall-Überwachung bei Patienten, die anhand dieses Risiko-Scores als Hochrisikopatienten identifiziert wurden . Unsere Begründung ist, dass die Identifizierung von Risikofaktoren für eine Methadon-induzierte QTc-Intervall-Verlängerung und die Quantifizierung des Risikograds, der von jedem Risikofaktor verliehen wird, letztendlich die Inzidenz und das Risiko einer QTc-Intervall-Verlängerung durch gezielte EKG-Überwachung von Patienten mit höchstem Risiko und Modulation von modifizierbar reduzieren wird Risikofaktoren. Unser erwartetes Ergebnis ist, dass unabhängige Risikofaktoren für eine Methadon-induzierte QTc-Intervall-Verlängerung identifiziert werden und dass das tragbare iEKG-Gerät AliveCor® ebenso gute 12-Kanal-EKGs zur Beurteilung der QTc-Intervalle bei mit Methadon behandelten Patienten durchführen wird.

Forschungsplan:

Spezifisches Ziel 1: Identifizierung unabhängiger Risikofaktoren für eine Methadon-induzierte QTc-Intervall-Verlängerung bei Patienten, die in einem Betäubungsmittel-Behandlungszentrum behandelt werden.

Dies wird eine retrospektive/prospektive Analyse von EKGs und Gesundheitsinformationen von Patienten sein, die eine Methadontherapie im Eskenazi Health Midtown Narcotic Treatment Center in Indianapolis, IN, erhalten. Dieses Zentrum ist eines der ambulanten Spezialzentren für Drogenmissbrauch von Eskenazi Health Midtown, das ein Behandlungsteam beschäftigt, das aus einem Suchtpsychiater, Krankenschwestern, lizenzierten Suchtberatern und Fallmanagern besteht. Das Zentrum versorgt jedes Jahr über 1.000 Patienten, und zu jedem Zeitpunkt erhalten zwischen 250 und 300 Patienten eine Methadonbehandlung im Zentrum. Gegenwärtig werden im Midtown Narcotic Treatment Center für alle Patienten vor Beginn der Methadontherapie Basislinien-EKGs mit 12 Ableitungen aufgezeichnet; Follow-up-EKGs werden nur bei Patienten mit verlängertem QTc-Intervall etwa 2 Wochen nach Beginn der Methadontherapie erstellt. Patienten mit verlängertem QTc-Intervall zu Studienbeginn werden von der Studie ausgeschlossen.

Zu Beginn der Studie werden mit Methadon behandelte Patienten, die keine Kontroll-EKGs zur Methadontherapie hatten, identifiziert und prospektiv kontaktiert. Diejenigen, die der Teilnahme zustimmen, werden während der Methadon-Erhaltungstherapie einem Follow-up-EKG mit 12 Ableitungen unterzogen, um das QTc-Intervall zu bestimmen.

Für alle Patienten wird eine retrospektive Analyse der elektronischen Krankenakte durchgeführt, um Geschlecht, Schwangerschaftsstatus, Alter, Familienanamnese, aktuelle und frühere Krankengeschichte und den gleichzeitigen Konsum von verschreibungspflichtigen, rezeptfreien und illegalen Drogen mit dem Ziel zu dokumentieren, sie zu identifizieren alle potenziellen Risiken. Auf die Credible Meds-Datenbank wird verwiesen, um alle QTc-Intervall-verlängernden Medikamente mit einem bekannten oder möglichen Risiko für TdP.60 zu identifizieren Derzeit gibt es 165 Medikamente, die von Credible Meds mit einem bekannten oder möglichen Risiko identifiziert wurden, und auf diese Liste wird zu Beginn der Studie erneut zugegriffen, falls neue Medikamente hinzugefügt wurden.

Die QT-Intervalle werden anhand der Ableitungen II, V1 und V5 von einem Prüfarzt (ET-L) gemessen, der gegenüber dem Ausgangsstatus gegenüber dem Behandlungsstatus verblindet ist. QT-Intervalle werden unter Verwendung des automatisierten Systems MUSE (GE Healthcare Bio-Sciences, Pittsburgh, PA) unter Verwendung elektronischer Messschieber gemessen. QT- und RR-Intervalle werden über ≥ 5 aufeinanderfolgende Schläge gemittelt und der Durchschnitt von drei QT-Intervallen zu jedem Zeitpunkt für jede Ableitung wird bestimmt. Es werden nur deutlich erkennbare QT-Intervalle gemessen. QT-Intervalle werden anhand der Bazett-Formel um die Herzfrequenz korrigiert:61

Obwohl die Formel von Bazett einige Einschränkungen aufweist, werden die Prüfärzte diese Korrektur in dieser Studie verwenden, da sie Standardpraxis für die Überwachung des QTc-Intervalls zu Zwecken der Patientenversorgung ist und es keine anerkannten Definitionen der Verlängerung des QTc-Intervalls unter Verwendung anderer Herzfrequenz-Korrekturfaktoren gibt. Eine Verlängerung des QTc-Intervalls ist definiert als ein QTc-Intervall von ≥ 500 ms oder eine Verlängerung des QTc-Intervalls von ≥ 60 ms im Vergleich zum Aufnahmewert zu einem beliebigen Zeitpunkt während des Krankenhausaufenthalts.62,63

Elektronische Gesundheitsinformationsvariablen werden bei Patienten verglichen, die eine Methadon-assoziierte QTc-Intervallverlängerung entwickeln, mit Patienten, die keine univariate Analyse verwenden. Der ungepaarte Student's t-Test wird verwendet, um kontinuierliche Variablen zu vergleichen, wobei gleiche oder ungleiche Varianzen zwischen den Gruppen angenommen werden, und der Chi-Quadrat- oder Fisher's Exact-Test wird je nach Bedarf für kategoriale Variablen verwendet. Vergleiche für nicht-normalverteilte stetige Parameter werden unter Verwendung des nicht-parametrischen Wilcoxon-Rangsummentests durchgeführt. Um unabhängige Prädiktoren für die Verlängerung des QTc-Intervalls zu bestimmen, werden univariate Variablen mit einem p-Wert ≤ 0,10 schrittweise vorwärts in ein bivariates logistisches Regressionsmodell aufgenommen, und zwar in absteigender Reihenfolge derjenigen, die am stärksten mit der Verlängerung des QTc-Intervalls assoziiert sind, basierend auf dem univariaten p-Wert. Signifikante kontinuierliche Variablen werden basierend auf den Ergebnissen der univariaten Analyse dichotomisiert. Dichotomisierte Variablen werden je nach Bedarf mit dem Chi-Quadrat- oder Fisher's Exact-Test verglichen. Odds Ratios (OR) mit 95 % Konfidenzintervallen (KI) werden für jede Variable bestimmt. Statistische Analysen werden mit SPSS 24.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL, USA) durchgeführt.

Spezifisches Ziel 2: Validierung des AliveCor®-Smartphone-/Tablet-iEKG-Handgeräts als einfache, schnelle Methode zur Überwachung der QTc-Intervalle bei mit Methadon behandelten Patienten in einem Betäubungsmittel-Behandlungszentrum.

Das zweite spezifische Ziel wird eine separate Kohorte von Patienten verwenden, um das AliveCor®-Gerät für die Verwendung bei der Messung von QTc-Intervallen bei Patienten zu validieren, die mit Methadon in einem narkotischen Behandlungszentrum begonnen und aufrechterhalten werden. Etwa 20 bis 30 neue Patienten werden jeden Monat im Eskenazi Health Midtown Narcotics Treatment Center aufgenommen. Die Datenerhebung wird im Laufe von zwei Monaten abgeschlossen, mit dem Ziel, 40 bis 60 Patienten für dieses Ziel einzuschreiben. Zwölf-Kanal-EKGs (Marquette Mac 5500, GE Healthcare Bio-Sciences, Pittsburgh, PA) und simultane Einzelkanal-EKGs mit dem AliveCor®-Gerät werden für alle neu aufgenommenen Patienten zu Studienbeginn und erneut nach sechs Wochen Methadontherapie aufgezeichnet. Die durch das 12-Kanal-EKG identifizierte QTc wird mit dem Einzelkanal-EKG für alle Grundlinien- und Folgeaufzeichnungen verglichen, um die Verwendung des AliveCor®-Geräts für den potenziellen Einsatz in Betäubungsmittelbehandlungszentren zu validieren, um Kosten zu reduzieren und Zeit zu sparen. Das Einzelableitungs-EKG wird auf einen Computer hochgeladen und von Studienforschern mit EKG-Messschiebern manuell gemessen. QT-Intervalle werden wie zuvor beschrieben gemessen und korrigiert.

Je nach Anzahl der aufgenommenen Patienten werden insgesamt 80 bis 120 QTc-Intervalle verglichen. Der Vergleich der QT-Intervalle zwischen den Messungen mit zwölf Ableitungen und Einzelableitungen wird unter Verwendung der Bland-Altman-Methode zur Analyse der Messübereinstimmung durchgeführt. Der Mittelwert und das 95 %-Konfidenzintervall der Differenz im QT-Intervall zwischen den beiden Methoden werden berechnet. Eine logistische Regressionsanalyse wird verwendet, um unabhängige Prädiktoren für eine perfekte Übereinstimmung zwischen beiden Messungen zu identifizieren, wobei eine perfekte Übereinstimmung als Übereinstimmung innerhalb von 20 ms zwischen den beiden Messungen definiert ist. Odds Ratios und 95 % Konfidenzintervalle jedes unabhängigen Prädiktors werden berechnet. Unter Verwendung des 12-Kanal-EKG als Goldstandard wird die Sensitivität und Spezifität des Einkanal-EKG bestimmt.