Wydłużenie odstępu QT wywołane metadonem w ośrodku leczenia odwykowego

Cele szczegółowe:

Torsades de pointes (TdP) to polimorficzny częstoskurcz komorowy związany z wydłużeniem odstępu QT (QTc) skorygowanego o częstość akcji serca w elektrokardiogramie (EKG). TdP może spowodować katastrofalne skutki, w tym nagłą śmierć sercową. Wydłużenie odstępu QTc jest dobrze znanym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem metadonu. Chociaż zidentyfikowano niektóre czynniki ryzyka związanego z metadonem wydłużenia odstępu QTc i TdP, nie określono wpływu leków wchodzących w interakcje i jednoczesnego podawania innych leków wydłużających odstęp QTc na ogólne ryzyko. Wpływ badań przesiewowych i monitorowania EKG na wyniki kliniczne u pacjentów przyjmujących metadon nie został oceniony, a opinia kliniczna dotycząca rutynowego monitorowania EKG i czynników ryzyka jest różna. Wytyczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania metadonu, wyszczególnione w strategii badawczej, nie zawierają jasnych zaleceń dotyczących wyjściowego i kontrolnego EKG. Dwunastoodprowadzeniowe EKG są kosztowne i czasochłonne dla personelu kliniki. Skrining EKG u wybranych pacjentów na podstawie obecności czynników ryzyka odstępu QTc, a nie ogólnie u wszystkich pacjentów przyjmujących metadon, ułatwiłby bardziej ukierunkowane, strategiczne monitorowanie odstępu QTc. Zatwierdzony przez FDA ręczny smartfon/tablet AliveCor® rejestruje EKG z jednego odprowadzenia (iECG) w ciągu 30 sekund. Zastosowanie tego urządzenia może ułatwić prostsze, szybsze i mniej kosztowne monitorowanie EKG u pacjentów leczonych w ośrodkach odwykowych. Identyfikacja czynników ryzyka wydłużenia odstępu QTc u pacjentów przyjmujących metadon w ośrodku leczenia odwykowego umożliwi wczesną identyfikację pacjentów zagrożonych wydłużeniem odstępu QTc, tak aby można było zająć się modyfikowalnymi czynnikami ryzyka i zintensyfikować monitorowanie EKG, aby zmniejszyć prawdopodobieństwo progresji u pacjentów związane z metadonem wydłużenie odstępu QTc z towarzyszącym ryzykiem TdP.

Naszym długoterminowym celem jest określenie mechanizmów, za pomocą których leki powodują arytmie, identyfikacja pacjentów najbardziej narażonych na arytmie polekowe oraz określenie bezpiecznych i skutecznych metod zapobiegania i leczenia arytmii polekowych. Krótkoterminowym celem tej aplikacji jest identyfikacja niezależnych czynników ryzyka wydłużenia odstępu QTc wywołanego metadonem u pacjentów poddawanych opiece w ośrodku leczenia narkomanii oraz walidacja użycia ręcznego AliveCor® iECG jako metody badań przesiewowych i monitorowania metadonu wywołane wydłużeniem odstępu QTc w tej populacji pacjentów. Naszą główną hipotezą jest to, że identyfikacja i zarządzanie czynnikami ryzyka oraz stosowanie AliveCor® iECG do badań przesiewowych i monitorowania pacjentów rozpoczynających i podtrzymujących leczenie metadonem w ośrodku odwykowym zmniejszy ryzyko wydłużenia odstępu QTc. W tym badaniu pilotażowym badacze proponują następujące cele szczegółowe:

Cel szczegółowy 1: Identyfikacja niezależnych czynników ryzyka wydłużenia odstępu QTc wywołanego metadonem u pacjentów leczonych w ośrodku odwykowym.

Hipoteza: Czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QTc związanym z metadonem są: płeć żeńska, starszy wiek, dawka metadonu, przyjmowanie co najmniej jednego dodatkowego leku wydłużającego odstęp QTc, jednoczesne stosowanie leków moczopędnych oraz jednoczesne stosowanie leków będących inhibitorami cytochromu P-450 2B6, w tym klopidogrel, tiklopidyna i worykonazol. Aby przetestować tę hipotezę, zostaną określone niezależne czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QTc związanego z metadonem poprzez retrospektywną analizę elektronicznej dokumentacji medycznej pacjentów leczonych metadonem w ośrodku leczenia odwykowego.

Cel szczegółowy 2: Walidacja podręcznego smartfona/tabletu AliveCor® iECG jako prostej, szybkiej metody monitorowania odstępów QTc u pacjentów leczonych metadonem w ośrodku odwykowym.

Hipoteza: Ręczny smartfon/tablet AliveCor® iECG jest wiarygodną metodą pomiaru odstępów QTc u pacjentów leczonych metadonem. Aby przetestować tę hipotezę, odstępy QTc z EKG generowanych przez monitor pracy serca AliveCor® zostaną prospektywnie porównane z jednoczesnymi dwunastoma odprowadzeniami EKG w celu walidacji u pacjentów leczonych metadonem w ośrodku odwykowym.

Proponowana praca będzie badaniem pilotażowym uzasadniającym przeprowadzenie większego badania eksternistycznego w celu opracowania i walidacji oceny ryzyka dla wydłużenia odstępu QTc wywołanego metadonem oraz wykorzystania ręcznego urządzenia EKG do monitorowania odstępu QTc u pacjentów zidentyfikowanych jako wysokiego ryzyka na podstawie tej oceny ryzyka . Naszym uzasadnieniem jest to, że identyfikacja czynników ryzyka wydłużenia odstępu QTc wywołanego metadonem i ilościowe określenie stopnia ryzyka związanego z każdym czynnikiem ryzyka ostatecznie zmniejszy częstość występowania i ryzyko wydłużenia odstępu QTc poprzez ukierunkowane monitorowanie EKG pacjentów z najwyższym ryzykiem i modulację modyfikowalnych czynniki ryzyka. Oczekiwanym przez nas rezultatem jest zidentyfikowanie niezależnych czynników ryzyka wydłużenia odstępu QTc wywołanego metadonem oraz zapewnienie, że ręczne urządzenie iEKG AliveCor® będzie działać równie dobrze jak 12-odprowadzeniowe EKG do oceny odstępów QTc u pacjentów leczonych metadonem.

Plan badań:

Cel szczegółowy 1: Identyfikacja niezależnych czynników ryzyka wydłużenia odstępu QTc wywołanego metadonem u pacjentów leczonych w ośrodku odwykowym.

Będzie to retrospektywna/prospektywna analiza EKG i informacji zdrowotnych od pacjentów otrzymujących terapię metadonem w Eskenazi Health Midtown Narcotic Treatment Centre w Indianapolis, IN. To centrum jest jednym z ambulatoryjnych specjalistycznych ośrodków uzależnień Eskenazi Health Midtown, które zatrudnia zespół terapeutyczny składający się z psychiatry uzależnień, pielęgniarek, licencjonowanych doradców ds. uzależnień i kierowników przypadków. Centrum obsługuje rocznie ponad 1000 pacjentów, aw danym momencie w ośrodku leczonych metadonem jest od 250 do 300 pacjentów. Obecnie w Centrum Leczenia Narkotyków w Midtown dla wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem terapii metadonem rejestruje się wyjściowe 12-odprowadzeniowe EKG; kontrolne EKG wykonuje się około 2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia metadonem tylko u pacjentów z wyjściowym wydłużonym odstępem QTc. Pacjenci z wydłużonym odstępem QTc na początku badania zostaną wykluczeni z badania.

Na początku badania pacjenci leczeni metadonem, którzy nie mieli kontrolnych badań EKG podczas leczenia metadonem, zostaną zidentyfikowani i skontaktują się z nimi prospektywnie. Osoby, które wyrażą zgodę na udział w terapii podtrzymującej metadonem zostaną poddane kontrolnemu 12-odprowadzeniowemu EKG w celu określenia odstępu QTc.

W przypadku wszystkich pacjentów zostanie przeprowadzona retrospektywna analiza elektronicznej dokumentacji medycznej w celu udokumentowania płci, stanu ciąży, wieku, wywiadu rodzinnego, aktualnego i przeszłego wywiadu medycznego oraz jednoczesnego stosowania leków na receptę, bez recepty i narkotyków w celu identyfikacji wszystkie potencjalne zagrożenia. Baza danych Credible Meds będzie referencyjna w celu zidentyfikowania wszystkich leków wydłużających odstęp QTc ze znanym lub możliwym ryzykiem wystąpienia TdP.60 Obecnie Credible Meds zidentyfikowało 165 leków o znanym lub możliwym ryzyku, a ta lista zostanie ponownie udostępniona na początku badania w przypadku dodania nowych leków.

Odstępy QT będą mierzone od odprowadzeń II, V1 i V5 przez jednego badacza (ET-L), który będzie zaślepiony względem stanu początkowego i stanu leczenia. Odstępy QT będą mierzone przy użyciu zautomatyzowanego systemu MUSE (GE Healthcare Bio-Sciences, Pittsburgh, PA) przy użyciu suwmiarki elektronicznej. Odstępy QT i RR zostaną uśrednione z ≥ 5 kolejnych uderzeń i zostanie określona średnia z trzech odstępów QT w każdym punkcie czasowym dla każdego odprowadzenia. Zmierzone zostaną tylko wyraźnie dostrzegalne odstępy QT. Odstępy QT zostaną skorygowane o tętno za pomocą wzoru Bazetta:61

Chociaż formuła Bazetta ma pewne ograniczenia, badacze wykorzystają tę poprawkę w tym badaniu, ponieważ jest to standardowa praktyka monitorowania odstępu QTc do celów opieki nad pacjentem i nie ma zaakceptowanych definicji wydłużenia odstępu QTc przy użyciu innych współczynników korygujących częstość akcji serca. Wydłużenie odstępu QTc będzie definiowane jako odstęp QTc ≥ 500 ms lub wydłużenie odstępu QTc o ≥ 60 ms w porównaniu z wartością dopuszczającą w dowolnym momencie hospitalizacji.62,63

Elektroniczne zmienne informacyjne dotyczące zdrowia zostaną porównane u pacjentów, u których rozwinęło się wydłużenie odstępu QTc związane z metadonem, z pacjentami, którzy nie stosują analizy jednoczynnikowej. Niesparowany test t-Studenta zostanie wykorzystany do porównania zmiennych ciągłych, przy założeniu równych lub nierównych wariancji między grupami, a odpowiednio, test chi-kwadrat lub Fisher's Exact, zostaną użyte do zmiennych kategorycznych. Porównania parametrów ciągłych o rozkładzie innym niż normalny zostaną przeprowadzone przy użyciu nieparametrycznego testu Wilcoxona Rank Sum. W celu określenia niezależnych predyktorów wydłużenia odstępu QTc, jednoczynnikowe zmienne o wartości p ≤ 0,10 zostaną włączone do dwuwymiarowego modelu regresji logistycznej krokowo do przodu w porządku malejącym według tych, które są najsilniej związane z wydłużeniem odstępu QTc na podstawie jednowymiarowej wartości p. Istotne zmienne ciągłe zostaną podzielone na dychotomie na podstawie wyników analizy jednowymiarowej. Zmienne dychotomiczne zostaną porównane przy użyciu odpowiednio testu chi-kwadrat lub dokładnego testu Fishera. Dla każdej zmiennej zostaną określone ilorazy szans (OR) z 95% przedziałami ufności (CI). Analizy statystyczne zostaną przeprowadzone przy użyciu SPSS 24.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL, USA).

Cel szczegółowy 2: Walidacja ręcznego urządzenia AliveCor® smartfon/tablet iECG jako prostej, szybkiej metody monitorowania odstępów QTc u pacjentów leczonych metadonem w ośrodku leczenia odwykowego.

Drugim celem szczegółowym będzie wykorzystanie osobnej kohorty pacjentów do walidacji urządzenia AliveCor® do pomiaru odstępów QTc u pacjentów rozpoczynających i utrzymujących leczenie metadonem w ośrodku leczenia odwykowego. Około 20 do 30 nowych pacjentów jest zapisywanych każdego miesiąca w Centrum Leczenia Narkotyków Eskenazi Health Midtown. Gromadzenie danych zostanie zakończone w ciągu dwóch miesięcy w celu zapisania do tego celu od 40 do 60 pacjentów. Dwanaście odprowadzeń EKG (Marquette Mac 5500, GE Healthcare Bio-Sciences, Pittsburgh, PA) i jednoczesne pojedyncze odprowadzenie EKG przy użyciu urządzenia AliveCor® zostanie zarejestrowane dla wszystkich nowo włączonych pacjentów na początku badania i ponownie po sześciu tygodniach terapii metadonem. QTc zidentyfikowany przez EKG z dwunastu odprowadzeń zostanie porównany z EKG z jednego odprowadzenia dla wszystkich zapisów początkowych i kontrolnych w celu zatwierdzenia potencjalnego zastosowania urządzenia AliveCor® w ośrodkach leczenia odwykowego w celu obniżenia kosztów i zaoszczędzenia czasu. Pojedyncze odprowadzenie EKG zostanie przesłane do komputera i zmierzone ręcznie przez badaczy za pomocą suwmiarki EKG. Odstępy QT będą mierzone i korygowane zgodnie z wcześniejszym opisem.

Porównanych zostanie łącznie od 80 do 120 odstępów QTc, w zależności od liczby włączonych pacjentów. Porównanie odstępów QT między dwunastoma i pojedynczymi odprowadzeniami zostanie przeprowadzone metodą Blanda-Altmana do analizy zgodności pomiarów. Zostanie obliczona średnia i 95% przedział ufności różnicy w odstępie QT między dwiema metodami. Analiza regresji logistycznej zostanie wykorzystana do zidentyfikowania niezależnych predyktorów idealnej zgodności między obydwoma pomiarami, gdzie idealna zgodność jest zdefiniowana jako zgodność w ciągu 20 ms między dwoma pomiarami. Zostaną obliczone ilorazy szans i 95% przedziały ufności każdego niezależnego predyktora. Stosując dwunastodprowadzeniowe EKG jako złoty standard, zostanie określona czułość i swoistość jednoodprowadzeniowego EKG.