A metadon által kiváltott QT-intervallum megnyúlása egy kábítószer-kezelő központban

Konkrét célok:

A Torsades de pointes (TdP) polimorf kamrai tachycardia, amely az elektrokardiogramon (EKG) a szívfrekvencia-korrigált QT (QTc) intervallum megnyúlásával jár. A TdP katasztrofális következményekkel járhat, beleértve a hirtelen szívhalált. A QTc-intervallum megnyúlása egy jól ismert, a metadon használatával összefüggő nemkívánatos esemény. Míg a metadonnal összefüggő QTc-megnyúlás és a TdP bizonyos kockázati tényezőit azonosították, a kölcsönhatásba lépő gyógyszerek és más QTc-intervallum-megnyújtó szerek egyidejű alkalmazásának hozzájárulását az összkockázathoz nem határozták meg. Az EKG-szűrés és -monitorozás hatását a metadont szedő betegek klinikai kimenetelére nem értékelték, és a rutin EKG- és kockázati tényezők monitorozásáról alkotott klinikai vélemény eltérő. A Kutatási Stratégiában részletezett Metadon Biztonsági Irányelvek nem adnak egyértelmű ajánlásokat az alap- és a nyomon követési EKG-kra vonatkozóan. A tizenkét elvezetéses EKG költséges és időigényes a klinika személyzete számára. A kiválasztott betegek EKG-szűrése a QTc-intervallum kockázati tényezőinek megléte alapján, nem pedig az összes metadont szedő beteg esetében, elősegítené a célzottabb, stratégiai QTc-intervallum monitorozást. Az FDA által jóváhagyott AliveCor® kézi okostelefon/táblagép 30 másodpercen belül egyetlen elvezetéses EKG-t (iECG) rögzít. Az eszköz használata egyszerűbb, gyorsabb és olcsóbb EKG-monitorozást tesz lehetővé a kábítószer-kezelésben részesülő betegeknél. A kábítószer-kezelő központban metadont kapó betegeknél a QTc-megnyúlás kockázati tényezőinek azonosítása lehetővé teszi a QTc-megnyúlás kockázatának kitett betegek korai azonosítását, így kezelni lehet a módosítható kockázati tényezőket, és fokozni lehet az EKG-monitorozást, hogy csökkentsék a betegek előrehaladásának valószínűségét. a metadonnal összefüggő QTc-szakasz megnyúlása a TdP kockázatával.

Hosszú távú céljaink közé tartozik, hogy meghatározzuk azokat a mechanizmusokat, amelyek révén a gyógyszerek szívritmuszavart okoznak, azonosítani azokat a betegeket, akiknél a legnagyobb a gyógyszer okozta aritmiák kockázata, valamint biztonságos és hatékony módszerek meghatározása a gyógyszer okozta aritmiák megelőzésére és kezelésére. A rövid távú cél ebben az alkalmazásban a metadon által kiváltott QTc-szakasz megnyúlásának független kockázati tényezőinek azonosítása kábítószer-kezelő központban ápolt betegeknél, valamint a kézi AliveCor® iECG alkalmazásának validálása a metadon szűrésére és monitorozására. -a QTc-szakasz megnyúlását okozta ebben a betegpopulációban. Központi hipotézisünk az, hogy a kockázati tényezők azonosítása és kezelése, valamint az AliveCor® iECG alkalmazása a metadonnal kezelt és fenntartott betegek szűrésére és monitorozására egy kábítószer-kezelő központban csökkenti a QTc-intervallum megnyúlásának kockázatát. Ebben a kísérleti tanulmányban a kutatók a következő konkrét célokat javasolják:

1. specifikus cél: A metadon által kiváltott QTc-szakasz megnyúlásának független kockázati tényezőinek azonosítása kábítószer-kezelő központban ápolt betegeknél.

Hipotézis: A metadonnal összefüggő QTc-szakasz megnyúlásának kockázati tényezői közé tartozik a női nem, az idősebb kor, a metadon adagja, legalább egy további QTc-intervallum-meghosszabbító gyógyszeres kezelés, egyidejű vizelethajtó terápia és egyidejű terápia citokróm P-450 2B6-gátló gyógyszerekkel, beleértve a klopidogrél, tiklopidint és vorikonazolt. Ennek a hipotézisnek a tesztelésére a metadonnal összefüggő QTc-szakasz megnyúlásának független kockázati tényezőit határozzák meg a metadonnal kezelt betegek elektronikus kórlapjainak retrospektív elemzésével egy kábítószer-kezelő központban.

2. konkrét cél: A kézi AliveCor® okostelefon/táblagép iECG-eszköz validálása egyszerű, gyors módszer a QTc-intervallumok monitorozására metadonnal kezelt betegeknél egy kábítószer-kezelő központban.

Hipotézis: Az AliveCor® kézi okostelefon/táblagép iECG eszköz egy érvényes módszer a QTc-intervallumok mérésére metadonnal kezelt betegeknél. Ennek a hipotézisnek a teszteléséhez az AliveCor® szívmonitor által generált EKG-k QTc-intervallumát prospektív módon összehasonlítják egy kábítószer-kezelő központban metadonnal kezelt betegek egyidejű tizenkét elvezetési EKG-val.

A javasolt munka egy kísérleti vizsgálat lesz, amely igazolja a metadon által kiváltott QTc-intervallum-megnyúlás kockázati pontszámának kidolgozását és validálását, valamint a kézi EKG-készülék alkalmazását a QTc-intervallum monitorozására az e kockázati pontszám alapján magas kockázatúnak minősített betegeknél. . Indoklásunk az, hogy a metadon által kiváltott QTc-intervallum-megnyúlás kockázati tényezőinek azonosítása és az egyes kockázati tényezők által biztosított kockázati fok számszerűsítése végső soron csökkenti a QTc-intervallum-megnyúlás előfordulását és kockázatát a legmagasabb kockázatú betegek célzott EKG-monitorozása és a módosítható értékek módosítása révén. rizikó faktorok. Várható eredményünk az, hogy a metadon által kiváltott QTc-intervallum megnyúlásának független kockázati tényezőit azonosítjuk, és az AliveCor® kézi iECG-készülék a 12 elvezetéses EKG-k mellett a QTc-intervallumok értékelésére is alkalmas metadonnal kezelt betegeknél.

Kutatási terv:

1. specifikus cél: A metadon által kiváltott QTc-szakasz megnyúlásának független kockázati tényezőinek azonosítása kábítószer-kezelő központban ápolt betegeknél.

Ez az Eskenazi Health Midtown Narcotic Treatment Centerben (Indianapolis, IN) metadonterápiában részesülő betegek EKG-jának és egészségügyi információinak retrospektív/prospektív elemzése lesz. Ez a központ az Eskenazi Health Midtown egyik ambuláns, speciális kábítószer-használati központja, amely egy szenvedélybetegségekkel foglalkozó pszichiáterből, ápolónőkből, engedéllyel rendelkező addiktológiai tanácsadókból és esetmenedzserekből álló kezelőcsoportot alkalmaz. A központ évente több mint 1000 beteget szolgál ki, és egy adott időpontban 250-300 metadonkezelésben részesülő beteg van a központban. Jelenleg a Midtown Narcotic Treatment Centerben a metadonterápia megkezdése előtt minden betegnél rögzítik a 12 elvezetéses EKG-t; csak azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási QTc-intervallum megnyúlt, körülbelül 2 héttel a metadon-kezelés megkezdése után követik az EKG-t. Azokat a betegeket, akiknek a kiinduláskor megnyúlt a QTc-szakasz, kizárják a vizsgálatból.

A vizsgálat kezdetén azonosítják azokat a metadonnal kezelt betegeket, akiknél nem végeztek nyomon követett EKG-t metadonterápia során, és prospektívan felveszik velük a kapcsolatot. Azok, akik beleegyeznek a részvételbe, 12 elvezetéses EKG-n követik majd, hogy meghatározzák a QTc-intervallumot a metadon fenntartó terápia során.

Valamennyi beteg esetében az elektronikus kórlap retrospektív elemzését végzik el a nem, a terhesség állapota, az életkor, a családi anamnézis, a jelenlegi és korábbi kórtörténet, valamint a vényköteles, vény nélkül kapható és tiltott kábítószer-használat egyidejű használatának dokumentálására azzal a céllal, hogy azonosítsák. minden lehetséges kockázatot. A Credible Meds adatbázisra hivatkozunk az összes olyan QTc-intervallum-meghosszabbító gyógyszer azonosítása érdekében, amelynél ismert vagy lehetséges a TdP.60 kockázata. A Credible Meds jelenleg 165 olyan gyógyszert azonosított, amelyek ismert vagy lehetséges kockázatot jelentenek, és ez a lista a vizsgálat kezdetekor újra elérhető lesz, ha új gyógyszerekkel egészül ki.

A QT-intervallumokat a II., V1. és V5. elvezetéstől egy vizsgáló (ET-L) fogja mérni, akit a kiindulási és a kezelés alatti státusz tekintetében vak lesz. A QT-intervallumokat a MUSE automata rendszer (GE Healthcare Bio-Sciences, Pittsburgh, PA) segítségével, elektronikus tolómérőkkel mérik. A QT- és RR-intervallumokat ≥ 5 egymást követő ütemre átlagolják, és minden egyes elvezetéshez minden időpontban három QT-intervallum átlagát kell meghatározni. Csak jól látható QT-intervallumokat mérünk. A QT-intervallumokat a pulzusszám alapján korrigálják a Bazett-féle képlet segítségével: 61

Bár a Bazett-féle képletnek vannak bizonyos korlátai, a vizsgálók ezt a korrekciót fogják alkalmazni ebben a vizsgálatban, mivel ez a betegellátási célú QTc-intervallum monitorozásának szokásos gyakorlata, és nincsenek elfogadott definíciók a QTc-intervallum meghosszabbítására más szívritmus-korrekciós faktorok használatával. A QTc-intervallum megnyúlását a QTc-intervallum ≥ 500 ms-os vagy a QTc-intervallum ≥ 60 ms-os növekedéseként határozzák meg a beengedési értékhez képest a kórházi kezelés során bármikor.62,63

Az elektronikus egészségügyi információs változókat azoknál a betegeknél fogják összehasonlítani, akiknél metadonhoz kapcsolódó QTc-szakasz megnyúlás alakul ki azokkal, akiknél nem alkalmaznak egyváltozós elemzést. A párosítatlan Student-féle t-próbát a folytonos változók összehasonlítására használjuk, egyenlő vagy egyenlőtlen eltéréseket feltételezve a csoportok között, a Chi-négyzet vagy a Fisher-féle pontos tesztet pedig a kategorikus változókhoz. A nem normál eloszlású folytonos paraméterek összehasonlítása a nem paraméteres Wilcoxon Rank Sum teszttel történik. A QTc-intervallum megnyúlásának független előrejelzőinek meghatározása érdekében a p ≤ 0,10 értékű egyváltozós változókat egy kétváltozós logisztikus regressziós modellbe építjük be előre lépésről lépésre, csökkenő sorrendben az egyváltozós p-érték alapján a QTc-intervallum meghosszabbodásához leginkább kapcsolódó változók sorrendjében. A szignifikáns folytonos változókat az egyváltozós elemzés eredményei alapján dichotomizáljuk. A dichotomizált változókat a Chi-négyzet vagy a Fisher-féle pontos teszt segítségével hasonlítjuk össze. Az esélyhányadosokat (OR) 95%-os konfidenciaintervallumokkal (CI) minden változóra meghatározzák. A statisztikai elemzéseket az SPSS 24.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL, USA) segítségével végezzük.

2. konkrét cél: A kézi AliveCor® okostelefon/táblagép iECG-eszköz validálása egyszerű gyors módszerként a QTc-intervallumok monitorozására metadonnal kezelt betegeknél egy kábítószer-kezelő központban.

A második konkrét cél egy külön betegcsoportot fog használni az AliveCor® készülék QTc-intervallumok mérésére történő validálására olyan betegeknél, akiknél metadont indítottak és tartanak fenn egy kábítószer-kezelő központban. Körülbelül 20-30 új beteget vesznek fel havonta az Eskenazi Health Midtown Narcotics Treatment Centerbe. Az adatgyűjtés két hónap alatt fejeződik be azzal a céllal, hogy 40-60 beteget vonjanak be erre a célra. Tizenkét elvezetéses EKG-t (Marquette Mac 5500, GE Healthcare Bio-Sciences, Pittsburgh, PA) és egyidejű, az AliveCor® készülékkel végzett egyelvezetéses EKG-t rögzít minden újonnan beiratkozott betegnél a kiinduláskor, majd hat hét metadonterápia után. A tizenkét elvezetéses EKG által azonosított QTc-értéket összehasonlítják az egyelvezetéses EKG-val minden kiindulási és nyomon követési felvételnél, hogy validálják az AliveCor® készülék kábítószer-kezelési központokban való lehetséges alkalmazását a költségek csökkentése és az időmegtakarítás érdekében. Az egyetlen elvezetéses EKG-t feltöltik egy számítógépre, és a kutatók manuálisan mérik meg EKG-mérőmérőkkel. A QT-intervallumokat a korábban leírtak szerint mérik és korrigálják.

Összesen 80-120 QTc-intervallumot hasonlítanak össze, a bevont betegek számától függően. A tizenkét elvezetéses és egy elvezetéses mérés közötti QT-intervallumok összehasonlítását a Bland-Altman módszerrel végezzük a mérési egyezés elemzésére. A két módszer közötti QT-intervallum különbségének átlagát és 95%-os konfidencia intervallumát számítjuk ki. Logisztikus regressziós analízist használunk a két mérés közötti tökéletes egyezés független prediktorainak azonosítására, ahol a tökéletes egyezést a két mérés közötti 20 ms-on belüli megegyezésként határozzuk meg. Minden független prediktor esélyhányadosát és 95%-os konfidenciaintervallumát kiszámítjuk. A tizenkét elvezetéses EKG aranystandardként történő felhasználásával meghatározzák az egyelvezetéses EKG érzékenységét és specificitását.