Metadon-inducerad QT-intervallförlängning i ett narkotiska behandlingscenter

Specifika mål:

Torsades de pointes (TdP) är en polymorf ventrikulär takykardi associerad med förlängning av det hjärtfrekvenskorrigerade QT-intervallet (QTc) på elektrokardiogrammet (EKG). TdP kan resultera i katastrofala utfall, inklusive plötslig hjärtdöd. QTc-intervallförlängning är en välkänd biverkning i samband med metadonanvändning. Även om vissa riskfaktorer för metadonassocierad QTc-intervallförlängning och TdP har identifierats, har inte bidraget av interagerande läkemedel och samtidig administrering av andra QTc-intervallförlängande medel till den totala risken fastställts. Effekten av EKG-screening och övervakning på kliniska utfall hos patienter som tar metadon har inte utvärderats, och den kliniska uppfattningen om rutinmässig EKG och riskfaktorövervakning varierar. Metadonsäkerhetsriktlinjerna, som beskrivs i forskningsstrategin, ger inga tydliga rekommendationer för baslinje- och uppföljnings-EKG. Tolv avlednings-EKG är kostsamma och tidskrävande för klinikpersonalen. EKG-screening hos utvalda patienter baserat på förekomst av riskfaktorer för QTc-intervallet, snarare än allmänt hos alla patienter som tar metadon, skulle underlätta mer riktad, strategisk QTc-intervallövervakning. Den FDA-godkända AliveCor® handhållna smarttelefonen/surfplattan registrerar ett enda avlednings-EKG (iECG) inom 30 sekunder. Användning av den här enheten kan underlätta enklare, snabbare och billigare EKG-övervakning hos patienter som får vård på narkotiska behandlingscentra. Identifiering av riskfaktorer för förlängning av QTc-intervallet hos patienter som får metadon på ett narkotiska behandlingscenter kommer att möjliggöra tidig identifiering av patienter med risk för förlängning av QTc-intervallet, så att modifierbara riskfaktorer kan åtgärdas och EKG-övervakning intensifieras för att minska risken för att patienter ska utvecklas. metadonassocierad QTc-intervallförlängning med åtföljande risk för TdP.

Våra långsiktiga mål är att fastställa mekanismer genom vilka läkemedel orsakar arytmier, att identifiera patienter med störst risk för läkemedelsinducerade arytmier och att fastställa säkra och effektiva metoder för att förebygga och hantera läkemedelsinducerade arytmier. Det kortsiktiga målet i denna ansökan är att identifiera oberoende riskfaktorer för metadon-inducerad QTc-intervallförlängning hos patienter som genomgår vård i ett narkotiska behandlingscenter och att validera användningen av det handhållna AliveCor® iECG som en metod för screening och övervakning av metadon -inducerad QTc-intervallförlängning i denna patientpopulation. Vår centrala hypotes är att identifiering och hantering av riskfaktorer och användning av AliveCor® iECG för att screena och övervaka patienter som initieras och behandlas med metadon i ett narkotiska behandlingscenter kommer att minska risken för förlängning av QTc-intervallet. I denna pilotstudie föreslår utredarna följande specifika mål:

Specifikt mål 1: Identifiera oberoende riskfaktorer för metadon-inducerad QTc-intervallförlängning hos patienter som genomgår vård på ett narkotiska behandlingscenter.

Hypotes: Riskfaktorer för metadonassocierad QTc-intervallförlängning inkluderar kvinnligt kön, högre ålder, metadondos, att få minst en ytterligare QTc-intervallförlängande medicin, samtidig behandling med diuretika och samtidig behandling med läkemedel som är cytokrom P-450 2B6-hämmare, inklusive klopidogrel, tiklopidin och vorikonazol. För att testa denna hypotes kommer oberoende riskfaktorer för metadonassocierad QTc-intervallförlängning att bestämmas genom retrospektiv analys av elektroniska journaler från metadonbehandlade patienter på ett narkotiska behandlingscenter.

Specifikt mål 2: Validera den handhållna AliveCor®-smarttelefonen/surfplattan iECG-enheten som en enkel, snabb metod för att övervaka QTc-intervall hos metadonbehandlade patienter på ett narkotiska behandlingscenter.

Hypotes: AliveCor® handhållen smartphone/surfplatta iECG-enhet är en giltig metod för att mäta QTc-intervall hos metadonbehandlade patienter. För att testa denna hypotes kommer QTc-intervall från EKG genererade av AliveCor®-hjärtmonitorn att jämföras prospektivt med samtidiga tolv avlednings-EKG för valideringssyften hos de metadonbehandlade patienterna på ett narkotikabehandlingscenter.

Det föreslagna arbetet kommer att vara en pilotstudie för att motivera en större extramural studie för att utveckla och validera ett riskpoäng för metadon-inducerad QTc-intervallförlängning och för att använda den handhållna EKG-enheten för QTc-intervallövervakning hos patienter som identifierats som högriskvärden med detta riskpoäng. . Vår motivering är att identifiering av riskfaktorer för metadon-inducerad QTc-intervallförlängning och kvantifiering av riskgraden förknippad med varje riskfaktor i slutändan kommer att minska förekomsten och risken för QTc-intervallförlängning genom riktad EKG-övervakning av patienter med högsta risk och modulering av modifierbara riskfaktorer. Vårt förväntade resultat är att oberoende riskfaktorer för metadon-inducerad QTc-intervallförlängning kommer att identifieras, och att den handhållna iECG-enheten AliveCor® kommer att fungera lika bra som 12-avlednings-EKG för att bedöma QTc-intervall hos metadonbehandlade patienter.

Forskningsplan:

Specifikt mål 1: Identifiera oberoende riskfaktorer för metadon-inducerad QTc-intervallförlängning hos patienter som genomgår vård på ett narkotiska behandlingscenter.

Detta kommer att vara en retrospektiv/prospektiv analys av EKG och hälsoinformation från patienter som får metadonbehandling i Eskenazi Health Midtown Narcotic Treatment Center i Indianapolis, IN. Det här centret är ett av Eskenazi Health Midtowns polikliniska specialitetscentrum för narkotikamissbruk som sysselsätter ett behandlingsteam som består av en beroendepsykiater, sjuksköterskor, licensierade beroenderådgivare och case managers. Centret betjänar över 1 000 patienter varje år, och det finns mellan 250 och 300 patienter som får metadonbehandling i centret vid varje given tidpunkt. För närvarande, vid Midtown Narcotic Treatment Center, registreras baseline 12-avlednings-EKG för alla patienter innan metadonbehandling påbörjas; Uppföljnings-EKG erhålls endast cirka 2 veckor efter påbörjad metadon hos patienter med ett förlängt QTc-intervall vid baslinjen. Patienter med förlängt QTc-intervall vid baslinjen kommer att exkluderas från studien.

I början av studien kommer metadonbehandlade patienter som inte har haft uppföljande EKG på metadonbehandling att identifieras och kontaktas prospektivt. De som samtycker till deltagande kommer att genomgå ett uppföljande 12-avlednings-EKG för att fastställa QTc-intervall under underhållsbehandling med metadon.

För alla patienter kommer retrospektiv analys av elektroniska journaler att utföras för att dokumentera kön, graviditetsstatus, ålder, familjehistoria, nuvarande och tidigare medicinsk historia och samtidig användning av receptbelagda, receptfria och illegala droger i syfte att identifiera alla potentiella risker. Credible Meds-databasen kommer att refereras för att identifiera alla QTc-intervallförlängande mediciner med en känd eller möjlig risk för TdP.60 Det finns för närvarande 165 läkemedel som identifierats av Credible Meds för att ha en känd eller möjlig risk, och den här listan kommer att nås igen vid studiestart om några nya läkemedel har lagts till.

QT-intervall kommer att mätas från avledningar II, V1 och V5 av en utredare (ET-L) som kommer att bli blind för baslinje kontra behandlingsstatus. QT-intervall kommer att mätas med hjälp av det automatiserade MUSE-systemet (GE Healthcare Bio-Sciences, Pittsburgh, PA) med hjälp av elektroniska bromsok. QT- och RR-intervall beräknas i medeltal över ≥ 5 på varandra följande slag och medelvärdet av tre QT-intervall vid varje tidpunkt för varje avledning kommer att bestämmas. Endast tydligt urskiljbara QT-intervall kommer att mätas. QT-intervall kommer att korrigeras för hjärtfrekvens med hjälp av Bazetts formel:61

Även om Bazetts formel har vissa begränsningar, kommer utredarna att använda denna korrigering i denna studie eftersom det är standard för QTc-intervallövervakning för patientvårdsändamål, och det finns inga accepterade definitioner av QTc-intervallförlängning med andra hjärtfrekvenskorrigeringsfaktorer. QTc-intervallförlängning kommer att definieras som QTc-intervall ≥ 500 ms eller en ökning av QTc-intervall på ≥ 60 ms jämfört med intagningsvärdet vid någon tidpunkt under sjukhusvistelse.62,63

Elektroniska hälsoinformationsvariabler kommer att jämföras hos patienter som utvecklar metadonassocierad QTc-intervallförlängning jämfört med de som inte använder univariat analys. Oparade Students t-test kommer att användas för att jämföra kontinuerliga variabler, med antagande om lika eller ojämna varianser mellan grupperna, och Chi-Square eller Fishers Exact-test, beroende på vad som är lämpligt, kommer att användas för kategoriska variabler. Jämförelser för icke-normalfördelade kontinuerliga parametrar kommer att utföras med det icke-parametriska Wilcoxon Rank Sum-testet. För att bestämma oberoende prediktorer för QTc-intervallförlängning kommer univariata variabler med ett p-värde ≤ 0,10 att inkorporeras i en bivariat logistisk regressionsmodell på ett stegvis framåtriktat sätt i fallande ordning av de som är starkast associerade med QTc-intervallförlängning baserat på univariat p-värde. Signifikanta kontinuerliga variabler kommer att dikotomiseras baserat på resultaten av den univariata analysen. Dikotomiserade variabler kommer att jämföras med Chi-kvadrat- eller Fishers Exact-testet beroende på vad som är lämpligt. Oddskvoter (OR) med 95 % konfidensintervall (CI) kommer att bestämmas för varje variabel. Statistiska analyser kommer att utföras med SPSS 24.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL, USA).

Specifikt mål 2: Validera den handhållna AliveCor®-smarttelefonen/surfplattan iECG-enheten som en enkel snabb metod för att övervaka QTc-intervall hos metadonbehandlade patienter på ett narkotiska behandlingscenter.

Det andra specifika syftet kommer att använda en separat kohort av patienter för att validera AliveCor®-enheten för användning vid mätning av QTc-intervall hos patienter som påbörjas och upprätthålls på metadon i ett narkotiska behandlingscenter. Ungefär 20 till 30 nya patienter skrivs in varje månad i Eskenazi Health Midtown Narcotics Treatment Center. Datainsamlingen kommer att slutföras under loppet av två månader med målet att rekrytera 40 till 60 patienter för detta syfte. Tolv avlednings-EKG (Marquette Mac 5500, GE Healthcare Bio-Sciences, Pittsburgh, PA) och samtidiga enkelavlednings-EKG med AliveCor®-enheten kommer att registreras för alla nyregistrerade patienter vid baslinjen och igen efter sex veckors metadonbehandling. QTc som identifieras av EKG:et med tolv avledningar kommer att jämföras med EKG:et med en enda avledning för alla baslinje- och uppföljningsregistreringar för att validera användningen av AliveCor®-enheten för potentiell användning i narkotiska behandlingscentra för att minska kostnader och spara tid. Enkelavlednings-EKG:et kommer att laddas upp till en dator och mätas manuellt av studieforskare med hjälp av EKG-ok. QT-intervall kommer att mätas och korrigeras enligt tidigare beskrivning.

Totalt 80 till 120 QTc-intervall, beroende på antalet inskrivna patienter, kommer att jämföras. Jämförelse av QT-intervall mellan de tolv elektrod- och enstaka elektrodmätningarna kommer att utföras med Bland-Altman-metoden för analys av mätöverensstämmelse. Medelvärdet och 95 % konfidensintervall för skillnaden i QT-intervall mellan de två metoderna kommer att beräknas. Logistisk regressionsanalys kommer att användas för att identifiera oberoende prediktorer för perfekt överensstämmelse mellan båda mätningarna, där perfekt överensstämmelse definieras som överensstämmelse inom 20 ms mellan de två mätningarna. Oddskvoter och 95 % konfidensintervall för varje oberoende prediktor kommer att beräknas. Med hjälp av tolvavlednings-EKG:et som guldstandard kommer känsligheten och specificiteten för det enkla avlednings-EKG:et att bestämmas.