Samfunnservervede bakteriemiske syndromer hos små nigerianske barn (CABSYNC)

Spesifikt mål 1. For å definere og karakterisere de etiologiske agensene til samfunnservervede bakteriemiske syndromer hos små nigerianske barn. Hypotese 1a: rollen til vaksineforebyggende infeksjoner som de forårsaket av Pneumokokken, er Hib for tiden undervurdert på grunn av utstrakt bruk av ikke- reseptbelagte antibiotika. Hypotese 1b: Salmonella-arter er den viktigste årsaken til vedvarende febersykdom (feber > 2 uker) hos små nigerianske barn.

Spesifikt mål 2. Å bestemme rollen til luftveisvirus i å fremme alvorlighetsgraden av bakteriemisk og radiologisk lungebetennelse. Hypotese 2: Influensavirus fremmer alvorlighetsgraden av bakteriemisk lungebetennelse

Spesifikt mål 3. Å bestemme akutte vertsinflammatoriske responsprofiler i CABS assosiert med respirasjonsbesvær. Hypotese 3a: Bakteremi induserer et mønster av vertsinflammatorisk profil som er forskjellig fra de indusert av malaria eller luftveisvirusinfeksjoner. Hypotese 3b: Klinisk presentasjon og utfall (død, overlevelse eller langvarig sykehusinnleggelse) er assosiert med pro-inflammatorisk og anti-inflammatorisk cytokin og kjemokin dissonans.

Den globale byrden av barnedødsfall bæres i stor grad av utviklingsland. Av de estimerte 10 millioner dødsfallene som skjer hos barn under 5 år, skjer over 90 % av disse i utviklingsland og mer enn halvparten av disse i Afrika sør for Sahara. Årsaker til disse dødsfallene har i stor grad blitt klassifisert basert på syndrompresentasjon, slik som lungebetennelse, malaria, diaré, meningitt og septikemi, og først nylig har det blitt gjort forsøk på å definere de etiologiske patogenene som er ansvarlige for disse dødsfallene, et viktig skritt for å implementere primær forebygging . I Afrika sør for Sahara har malaria i lang tid blitt oppfattet som den viktigste årsaken til barnedødsfall, men nyere studier fra Kenya tyder på at flere dødsfall faktisk er forårsaket av bakteriemi. Sykdomsbyrden varierer imidlertid fra region til region, og oppfatninger om sykdomsbyrde varierer også, spesielt i malaria-endemiske regioner der klinisk presentasjon av akutt malaria, lungebetennelse og sepsis ofte ikke kan skilles. Situasjonen forsterkes ytterligere i regioner der malaria er tilstede hele året, hvor barn som er bakteremiske også kan ha malariaparasitemi og friske barn kan ha asymptomatisk parasitemi. Disse komplekse og overlappende funksjonene utgjør en utfordring for effektiv klinisk styring og implementering av passende forebyggende tiltak.

I de fleste utviklingsland, på grunn av mangel på lokale data, er kliniske ledelsesanbefalinger ofte innhentet fra Verdens helseorganisasjon for vanlige tilstander basert på integrert behandling av barnesykdomstilnærming 3. I slike settinger er diagnosen basert på et begrenset antall kliniske syndromer. Men fordi alvorlig syke barn ofte oppfyller kriterier for flere kliniske syndromer, som hver kan være forårsaket av flere virale eller bakterielle patogener, er behandlingen empirisk og behandlingstilnærmingen er uspesifikk. En nøkkelkomponent i klinisk behandling i malaria-endemiske områder med høy forekomst av invasiv bakteriell sykdom er igangsetting av antibiotikabehandling og anti-malariamidler. Selv om denne tilnærmingen gir en enkel ordning, fordi den ikke er patogenspesifikk, er det en betydelig risiko for å fremme langsiktig antibiotikaresistens på grunn av overresepsjon av antibiotika, og paradoksalt nok er det også risiko for økt dødelighet og sykelighet på grunn av upassende medisinering . En etiologibasert behandlingstilnærming vil være mer effektiv og også gi data for å utforske primære forebyggende tiltak som immunisering.

Årsakene til bakteriemi varierer fra rapporter i flere land sør for Sahara med høy barnedødelighet under fem år. Disse inkluderer studier fra Malawi og Den sentralafrikanske republikk der ikke-tyfus salmonella (NTS) dominerer og noen rapporter fra Nigeria der Staphylococcus aureus har vært den viktigste årsaken til bakteriemi hos små barn.

Det er bare noen få studier fra Nigeria, det mest befolkede landet i Afrika sør for Sahara, og disse studiene har ikke identifisert S. pneumoniae eller Hib som et viktig patogen i etiologien til samfunnservervet bakteriemisk sykdom eller invasiv bakteriell sykdom hos små barn. Ulikheten i prevalensen av forskjellige bakterielle patogener på tvers av land skyldes sannsynligvis de forskjellige studiekriteriene, aldersgruppene, bakteriekulturmetodene og forekomsten av antibiotikaeksponering i befolkningen. En høy andel av antibiotikabruk vil sannsynligvis selektere for resistente bakteriestammer i slike populasjoner. Det er bemerkelsesverdig at av alle studiene som identifiserte S. pneumoniae som en ledende årsak til bakteriemi, var studier som brukte det automatiserte Bactec-kultursystemet. Å bestemme den sanne byrden av bakterielle sykdommer som kan forebygges med vaksine i en slik setting, vil derfor berettige bruk av kulturbaserte og molekylær mikrobiologiske teknikker som vil overvinne problemet med dårlig følsomhet sekundært til delvis behandlede infeksjoner.

Av barnesykdommene som ofte er assosiert med bakteriemi, er lungebetennelse den ledende dødsårsaken, med Streptococcus pneumonia som gir et betydelig bidrag til disse dødsfallene i rapporter fra Gambia, men begrensede data fra den vestafrikanske underregionen. Derfor vil denne studien fokusere på å gi ytterligere forståelse av de etiologiske agensene bakteremi og lungebetennelse. Bestemmelse av årsaken til lungebetennelse er fortsatt en utfordring, siden bakteriell blodkultur, den nåværende "gullstandarden" er nyttig bare når når lungebetennelse er assosiert med bakteriemi og er positiv bare i omtrent 10-15% av tilfellene. De aller fleste lungebetennelser er ikke assosiert med bakteriemi, og for å fastslå årsaken i disse tilfellene er det nødvendig å bruke lungeaspirater, en veldig spesifikk, men invasiv prosedyre som bare brukes i forskningsmiljøer.

Når en klinisk diagnose av lungebetennelse stilles ved å bruke WHO-retningslinjen, som er svært sensitiv, men dårlig spesifikk, er det bare en brøkdel av disse som har noen radiologisk abnormitet og en variabel mindre brøkdel fortsatt har en konfluent alveolartetthet som kulminerer i en lobar konsolidering . Når lungekonsolideringen lett kan vurderes til brystveggen, er den mer sensitive og spesifikke tilnærmingen for den etiologiske diagnosen bruken av et perkutan lungeaspirat som anses som invasivt og kun brukes i forskningsmiljøer. Denne tilnærmingen forbedret etiologisk diagnose fra 18 % ved bruk av blodkultur alene til 52 %. Siden denne prosedyren er invasiv og forbeholdt kun utvalgte tilfeller, er årsakene til de fleste ikke-bakteremiske lungebetennelser fortsatt dårlig definert.

På populasjonsnivå er en annen tilnærming for å bestemme sykdomsbyrden som kan tilskrives et etiologisk middel i en populasjon bruken av en effektiv vaksine. For eksempel, i Gambia, var studien av pneumokokkkonjugatvaksineeffektivitet assosiert med 37 % reduksjon i radiologisk lungebetennelse og 16 % reduksjon i barnedødelighet av alle årsaker; et viktig bevis på undervurderingen av den sanne sykdomsbyrden som kan tilskrives pneumokokken og den dårlige sensitiviteten til dagens diagnostiske metoder for påvisning av invasiv pneumokokksykdom hos små barn. Mens utviklingen og anvendelsen av disse nye generasjonsvaksinene er et stort fremskritt med et enormt potensial for å redde flere tusen liv, gir de også et sensitivt verktøy for å undersøke byrden av vaksinetilskrivbar sykdom i en befolkning, men de er svært kostbare.

Bestemmelsen av årsakene til lungebetennelse i barndommen utgjør en ytterligere utfordring ettersom andre midler som virus ofte har blitt identifisert fra luftveissekreter, men deres rolle i patogenesen av alvorlig lungebetennelse i utviklingsland er mindre godt definert.

Å forstå vertens immunrespons på infeksjon er avgjørende for å gi innsikt i behandlingsmodaliteter, siden disse responsene og ikke nødvendigvis patogenet, bestemmer utfallet. Denne observasjonen støttes videre av observasjonen at umiddelbar diagnose og igangsetting av antibiotikabehandling ikke alltid avverger døden som nylig ble rapportert fra en studie fra Gambia, der forsinket dødelighet ble rapportert innen 28 dager etter utskrivning fra sykehus etter passende pasientbehandling ved et sykehus. sykehus. Årsaken til disse forsinkede dødsfallene er ukjent, men langvarig immunologisk dissonans (ubalanse mellom pro-inflammatoriske og anti-inflammatoriske cytokiner) er en sannsynlig medvirkende faktor. Dette fortjener ytterligere undersøkelse siden hvis disse forsinkede dødsfallene skyldes immunologisk dissonans, kan disse dødsfallene avverges ved bruk av steroider eller andre immunmodulatorer, i tillegg til antibiotika. Karakterisering av vertsinflammatoriske responser blant barn med samfunnservervet lungebetennelse kan lette forståelsen av vertens inflammatoriske respons, gi et prognostisk verktøy for klinikere eller identifisere potensielle terapeutiske mål.

Barn som presenterer en akutt febril sykdom, med pustebesvær i en endemisk malariaregion, kan ha alvorlig malaria, bakteriemi, sepsis og/eller lungebetennelse. En rekke studier har utforsket akutte inflammatoriske markører som C-reaktivt protein og procalcitonin, men har rapportert betydelig overlapping i serumkonsentrasjonen av disse proteinene under begge tilstander for å rettferdiggjøre en diagnostisk bruk i slike settinger. Mens den kliniske presentasjonen med pustebesvær ved lungebetennelse og malaria kan være lik, kan forståelse av det molekylære grunnlaget for dette kliniske tegnet gi verdifull informasjon for diagnose og behandling.

Oppsummert presenterer samfunnservervede bakteriemiske syndromer i malaria-endemiske regioner i Afrika en diagnostisk gåte for leger og utgjør et viktig klinisk ledelsesdilemma som krever ytterligere evaluering. Denne studien foreslår å dra nytte av ny molekylær og genomisk teknologi for å takle denne utfordringen med det endelige målet å definere de etiologiske agensene til samfunnservervede bakteriemiske syndromer hos nigerianske barn og generere informasjon om vertsinflammatoriske responser som vil være nyttige for å utvikle primær og sekundær forebyggende målinger.