Ambulant erworbene bakteriämische Syndrome bei jungen nigerianischen Kindern (CABSYNC)

Spezifisches Ziel 1. Definition und Charakterisierung der ätiologischen Erreger ambulant erworbener bakteriämischer Syndrome bei jungen nigerianischen Kindern. Hypothese 1a: Die Rolle von durch Impfungen vermeidbaren Infektionen, wie sie beispielsweise durch Pneumokokken oder Hib verursacht werden, bei der Ätiologie von CABS wird derzeit aufgrund der weit verbreiteten Verwendung von nicht-bakteriämischen Syndromen unterschätzt. verschreibungspflichtige Antibiotika. Hypothese 1b: Salmonellenarten sind die Hauptursache für anhaltende fieberhafte Erkrankungen (Fieber > 2 Wochen) bei kleinen nigerianischen Kindern.

Spezifisches Ziel 2. Bestimmung der Rolle von Atemwegsviren bei der Förderung der Schwere einer bakteriämischen und radiologischen Lungenentzündung. Hypothese 2: Influenzaviren fördern die Schwere einer bakteriämischen Lungenentzündung

Spezifisches Ziel 3. Bestimmung akuter Entzündungsreaktionsprofile des Wirts bei CABS im Zusammenhang mit Atemnot Hypothese 3a: Bakteriämie induziert ein Muster des Entzündungsprofils des Wirts, das sich von denen unterscheidet, die durch Malaria oder respiratorische Virusinfektionen hervorgerufen werden. Hypothese 3b: Klinisches Erscheinungsbild und Ergebnis (Tod, Überleben oder längerer Krankenhausaufenthalt) sind mit proinflammatorischen und antiinflammatorischen Zytokin- und Chemokin-Dissonanzen verbunden.

Die weltweite Belastung durch Todesfälle im Kindesalter wird größtenteils von den Entwicklungsländern getragen. Von den geschätzten 10 Millionen Todesfällen bei Kindern unter 5 Jahren ereignen sich über 90 % in Entwicklungsländern und mehr als die Hälfte davon in Afrika südlich der Sahara. Die Ursachen dieser Todesfälle wurden größtenteils auf der Grundlage des Syndroms wie Lungenentzündung, Malaria, Durchfall, Meningitis und Septikämie klassifiziert. Erst kürzlich wurden Versuche unternommen, die ätiologischen Krankheitserreger zu definieren, die für diese Todesfälle verantwortlich sind. Dies ist ein wichtiger Schritt zur Umsetzung der Primärprävention . In Afrika südlich der Sahara galt Malaria lange Zeit als häufigste Todesursache bei Kindern, doch neuere Studien aus Kenia deuten darauf hin, dass tatsächlich mehr Todesfälle durch Bakteriämie verursacht werden. Die Krankheitslast variiert jedoch je nach Region und auch die Wahrnehmung der Krankheitslast variiert, insbesondere in Malaria-Endemiegebieten, in denen das klinische Erscheinungsbild von akuter Malaria, Lungenentzündung und Sepsis oft nicht zu unterscheiden ist. Die Situation verschärft sich noch in Regionen, in denen das ganze Jahr über Malaria auftritt, wo bakteriämische Kinder möglicherweise auch an Malariaparasitämie leiden und gesunde Kinder möglicherweise an asymptomatischer Parasitämie leiden. Diese komplexen und sich überschneidenden Merkmale stellen eine Herausforderung für ein effizientes klinisches Management und die Umsetzung geeigneter Präventionsmaßnahmen dar.

In den meisten Entwicklungsländern werden aufgrund des Mangels an lokalen Daten häufig klinische Managementempfehlungen für häufige Erkrankungen von der Weltgesundheitsorganisation eingeholt, die auf dem Ansatz des integrierten Managements von Kinderkrankheiten 3 basieren. In solchen Situationen basiert die Diagnose auf einer begrenzten Anzahl klinischer Syndrome. Da schwerkranke Kinder jedoch häufig die Kriterien für mehrere klinische Syndrome erfüllen, die jeweils durch mehrere virale oder bakterielle Krankheitserreger verursacht werden können, ist die Behandlung empirisch und der Managementansatz unspezifisch. Ein wichtiger Bestandteil des klinischen Managements in Malaria-Endemiegebieten mit hoher Inzidenz invasiver bakterieller Erkrankungen ist die Einleitung einer Antibiotikabehandlung und von Malariamedikamenten. Dieser Ansatz stellt zwar ein einfaches Schema dar, da er jedoch nicht pathogenspezifisch ist, besteht ein erhebliches Risiko der Förderung einer langfristigen Antibiotikaresistenz aufgrund einer übermäßigen Verschreibung von Antibiotika und paradoxerweise besteht auch das Risiko einer erhöhten Mortalität und Morbidität aufgrund einer ungeeigneten Medikation . Ein ätiologiebasierter Managementansatz wäre effektiver und würde auch Daten zur Erforschung primärer Präventivmaßnahmen wie Impfungen liefern.

Die Ursachen der Bakteriämie variieren je nach Berichten in mehreren Ländern südlich der Sahara mit hoher Kindersterblichkeit bei Kindern unter fünf Jahren. Dazu gehören Studien aus Malawi und der Zentralafrikanischen Republik, wo nicht-typhusartige Salmonellen (NTS) vorherrschen, sowie einige Berichte aus Nigeria, wo Staphylococcus aureus die Hauptursache für Bakteriämie bei kleinen Kindern ist.

Es gibt nur wenige Studien aus Nigeria, dem bevölkerungsreichsten Land in Afrika südlich der Sahara, und diese Studien haben weder S. pneumoniae noch Hib als wichtigen Krankheitserreger in der Ätiologie ambulant erworbener bakteriämischer Erkrankungen oder invasiver bakterieller Erkrankungen bei kleinen Kindern identifiziert. Die unterschiedliche Prävalenz verschiedener bakterieller Krankheitserreger in den einzelnen Ländern ist wahrscheinlich auf die unterschiedlichen Studieneintrittskriterien, Altersgruppen, Bakterienkulturmethoden und die Prävalenz der Antibiotikaexposition in der Bevölkerung zurückzuführen. Ein hoher Einsatz von Antibiotika führt wahrscheinlich dazu, dass in solchen Populationen resistente Bakterienstämme selektiert werden. Bemerkenswert ist, dass es sich bei allen Studien, die S. pneumoniae als Hauptursache für Bakteriämie identifizierten, um Studien handelte, die das automatisierte Bactec-Kultursystem nutzten. Um die tatsächliche Belastung durch durch Impfungen vermeidbare bakterielle Erkrankungen in einem solchen Umfeld zu bestimmen, wäre daher der Einsatz kulturbasierter und molekularer mikrobiologischer Techniken erforderlich, die das Problem der schlechten Empfindlichkeit infolge teilweise behandelter Infektionen überwinden würden.

Unter den Kinderkrankheiten, die häufig mit Bakteriämie in Verbindung gebracht werden, ist Lungenentzündung die häufigste Todesursache, wobei Streptokokken-Pneumonie in Berichten aus Gambia einen erheblichen Anteil an diesen Todesfällen hat, für die westafrikanische Subregion jedoch nur begrenzte Daten vorliegen. Daher wird sich diese Studie darauf konzentrieren, ein tieferes Verständnis der ätiologischen Erreger von Bakteriämie und Lungenentzündung zu vermitteln. Die Bestimmung der Ursache einer Lungenentzündung bleibt eine Herausforderung, da die bakterielle Blutkultur, der derzeitige „Goldstandard“, nur dann sinnvoll ist, wenn eine Lungenentzündung mit einer Bakteriämie einhergeht und nur in etwa 10–15 % der Fälle positiv ist. Die überwiegende Mehrheit der Lungenentzündungen geht nicht mit einer Bakteriämie einher. Um in diesen Fällen die Ursache zu ermitteln, ist die Verwendung von Lungenaspiraten erforderlich, einem sehr spezifischen, aber invasiven Verfahren, das nur in Forschungsumgebungen eingesetzt wird.

Wenn eine klinische Diagnose einer Lungenentzündung anhand der WHO-Richtlinie gestellt wird, die sehr empfindlich, aber wenig spezifisch ist, weist nur ein Bruchteil davon eine radiologische Anomalie auf und ein variabler kleinerer Bruchteil weist noch eine konfluierende Alveolardichte auf, die in einer Lappenkonsolidierung gipfelt . Wenn die Lungenkonsolidierung bis zur Brustwand gut erkennbar ist, ist der empfindlichere und spezifischere Ansatz für die ätiologische Diagnose die Verwendung einer perkutanen Lungenaspirate, die als invasiv gilt und nur in Forschungsumgebungen verwendet wird. Dieser Ansatz verbesserte die ätiologische Diagnose von 18 % bei alleiniger Verwendung einer Blutkultur auf 52 %. Da dieses Verfahren invasiv ist und nur ausgewählten Fällen vorbehalten ist, sind die Ursachen der meisten nicht-bakteriämischen Lungenentzündungen noch unklar.

Auf Bevölkerungsebene besteht ein weiterer Ansatz zur Bestimmung der Krankheitslast, die auf einen ätiologischen Erreger in einer Bevölkerung zurückzuführen ist, in der Verwendung eines wirksamen Impfstoffs. Beispielsweise war in Gambia die Studie zur Wirksamkeit des Pneumokokken-Konjugatimpfstoffs mit einer Reduzierung der radiologischen Pneumonie um 37 % und einer Reduzierung der Gesamtsterblichkeit bei Kindern um 16 % verbunden; Dies ist ein wichtiger Beweis für die Unterschätzung der tatsächlichen Krankheitslast, die auf Pneumokokken zurückzuführen ist, und für die geringe Empfindlichkeit der aktuellen Diagnosemethoden zur Erkennung invasiver Pneumokokken-Erkrankungen bei Kleinkindern. Während die Entwicklung und Anwendung dieser Impfstoffe der neuen Generation einen großen Fortschritt mit einem enormen Potenzial zur Rettung mehrerer tausend Leben darstellt, stellen sie auch ein sensibles Instrument zur Untersuchung der Belastung einer Bevölkerung durch durch Impfungen vermeidbare Krankheiten dar, sind jedoch sehr teuer.

Die Bestimmung der Ursachen einer Lungenentzündung im Kindesalter stellt eine weitere Herausforderung dar, da andere Erreger wie Viren häufig aus Atemwegssekreten identifiziert wurden, ihre Rolle bei der Pathogenese schwerer Lungenentzündungen in Entwicklungsländern jedoch weniger genau geklärt ist.

Das Verständnis der Immunreaktionen des Wirts auf eine Infektion ist von entscheidender Bedeutung, um Einblicke in die Behandlungsmodalitäten zu erhalten, da diese Reaktionen und nicht unbedingt der Erreger das Ergebnis bestimmen. Diese Beobachtung wird weiter durch die Beobachtung gestützt, dass eine sofortige Diagnose und der Beginn einer Antibiotikabehandlung nicht immer den Tod verhindern, wie kürzlich aus einer Studie aus Gambia berichtet wurde, wo eine verzögerte Sterblichkeit innerhalb von 28 Tagen nach der Entlassung aus dem Krankenhaus nach entsprechender stationärer Behandlung an einem der folgenden Tage gemeldet wurde Krankenhaus. Der Grund für diese verzögerten Todesfälle ist unbekannt, aber eine anhaltende immunologische Dissonanz (Ungleichgewicht zwischen entzündungsfördernden und entzündungshemmenden Zytokinen) ist wahrscheinlich ein Faktor, der dazu beiträgt. Dies bedarf weiterer Untersuchungen, denn wenn diese verzögerten Todesfälle auf eine immunologische Dissonanz zurückzuführen sind, können diese Todesfälle zusätzlich zu Antibiotika durch den Einsatz von Steroiden oder anderen Immunmodulatoren abgewendet werden. Die Charakterisierung der Entzündungsreaktionen des Wirts bei Kindern mit ambulant erworbener Lungenentzündung kann das Verständnis der Entzündungsreaktion des Wirts erleichtern, Ärzten ein prognostisches Hilfsmittel bieten oder potenzielle therapeutische Ziele identifizieren.

Kinder mit einer akuten fieberhaften Erkrankung und Atemnot in einem Malaria-Endemiegebiet können an schwerer Malaria, Bakteriämie, Sepsis und/oder Lungenentzündung leiden. In einer Reihe von Studien wurden akute Entzündungsmarker wie C-reaktives Protein und Procalcitonin untersucht, es wurde jedoch eine signifikante Überlappung der Serumkonzentration dieser Proteine ​​bei beiden Erkrankungen festgestellt, was eine diagnostische Verwendung in solchen Situationen rechtfertigt. Auch wenn das klinische Bild der Atemnot bei Lungenentzündung und Malaria ähnlich sein mag, könnte das Verständnis der molekularen Grundlagen dieses klinischen Zeichens wertvolle Informationen für Diagnose und Behandlung liefern.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass ambulant erworbene bakteriämische Syndrome in Malaria-Endemieregionen Afrikas ein diagnostisches Rätsel für Ärzte darstellen und ein wichtiges klinisches Managementdilemma darstellen, das eine weitere Bewertung erfordert. Diese Studie schlägt vor, neue molekulare und genomische Technologien zu nutzen, um diese Herausforderung anzugehen, mit dem ultimativen Ziel, die ätiologischen Erreger von ambulant erworbenen bakteriämischen Syndromen bei nigerianischen Kindern zu definieren und Informationen über Entzündungsreaktionen des Wirts zu generieren, die bei der Entwicklung primärer und sekundärer Präventivmaßnahmen nützlich wären Maßnahmen.