Evaluering av effekten av 3HP vs periodisk 3HP vs 6H hos HIV-positive individer (WHIP3TB)

Del A: En randomisert kontrollert studie av 3HP vs 6H [påmelding starter samtidig med del B]

Begrunnelse: Verdens helseorganisasjon (WHO) anbefaler minst seks måneder med isoniazid (6H) for personer som lever med HIV. Imidlertid er 6H fortsatt dårlig implementert i de fleste land med høy belastning av tuberkulose (TB). I sine retningslinjer for 2015 inkluderer WHO 3HP som et behandlingsalternativ for latent tuberkuloseinfeksjon (LTBI) for høyinntektsland og øvre middelinntektsland med TB-forekomster <100/100 000. En studie som sammenligner 3HP med 6H i et land med høy belastning antyder at en enkelt runde med 3HP har mindre toksisitet, bedre fullføringsrater for behandling og lignende effekt for å forebygge tuberkulose. Hensikten med å sammenligne en enkelt runde med 3HP til 6H er å demonstrere muligheten for å implementere 3HP i land med høy byrde, for å utforske sikkerheten og effektiviteten, og å generere bevis for å veilede en WHO-anbefaling for bruk av 3HP i høybelastningsmiljøer.

Prøvestørrelse: Hvis vi antar at 85 % av pasientene i 6H-armen fullfører behandlingen som definert ovenfor, med 400 pasienter i 6H-armen og 3600 pasienter i 3HP-armen vil vi ha 82 % kraft til å oppdage en økning i behandlingsfullføring på 5 % (Til -90%) i 3HP-armen. Hvis behandlingsfullføringen i 6H-armen er 75 %, vil vi ha omtrent 90 % kraft til å oppdage en økning i behandlingsfullføringen på 7 % i 3HP-armen.

Analyse: Behandlingsfullføring vil bli sammenlignet med studiearm ved bruk av Fishers Exact-test, og tilhørende risikoforskjell og 95 % konfidensintervall (KI).

Del B: En randomisert kontrollert studie av 3HP vs p3HP [påmelding starter samtidig med del A]

Begrunnelse: En enkelt runde med 3HP har vist seg å være ikke dårligere enn 9 måneder med isoniazid (9H) hos personer med høy risiko for å utvikle tuberkulose i lav og middels tuberkulosebelastning. På samme måte har en enkelt runde med 3HP vist lignende effekt for å forebygge aktiv tuberkulose sammenlignet med 6H blant HIV-positive, tuberkulin-hudtest (TST)-positive voksne i Sør-Afrika med høy belastning. I høybelastningsinnstillinger gir 6H og 3HP beskyttelse av begrenset varighet, sannsynligvis på grunn av høy pågående overføring og reinfeksjon. Kontinuerlig isoniazid-forebyggende terapi har vist seg å gi mer varig beskyttelse i høybelastningsmiljøer, men er foreløpig ikke politikk utenfor en håndfull land, og det faktiske opptaket er dårlig. Å gi 3HP med jevne mellomrom kan gi varig beskyttelse, være lettere for helsesystemer å implementere, og kan være forbundet med bedre etterlevelse og færre bivirkninger.

Prøvestørrelse: Forutsatt en kumulativ TB-forekomst på 5 % over 2 år i kontrollarmen (3HP), et samlet tap til oppfølging på 10 % innen år 2, en tosidig type I-feil på 5 %, 1:1 randomisering, en overlegenhetssammenligning og 1800 deltakere per arm, har vi 80 % kraft til å oppdage en 40 % reduksjon i kumulativ TB-forekomst fra måned 0 til 24.

Analyse: Analysen vil sammenligne 3HP og p3HP med to års oppfølging. Kumulativ TB-forekomst vil bli bestemt ved å kombinere TB-tilfeller identifisert i løpet av de 24 månedene med oppfølging OG utbredte TB-tilfeller identifisert ved 12 og 24 måneders kulturundersøkelsen. Data vil bli rapportert som en risikoforskjell og oddsratio og deres tilknyttede 95 % CI-er, justert for randomiseringsstrata. Det sekundære resultatet som sammenligner effektiviteten av p3HP med 3HP fra måned 13 til 24 (i hvilken tid den største effekten sannsynligvis vil være tydelig) vil være å utføre ved bruk av de samme analysemetodene. Resultatene fra del B vil bli formidlet etter resultatene fra del A.