Valutazione dell'effetto di 3HP rispetto a 3HP periodico rispetto a 6H in individui sieropositivi (WHIP3TB)

Parte A: uno studio controllato randomizzato di 3HP vs 6H [l'arruolamento inizia in concomitanza con la Parte B]

Motivazione: L'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) raccomanda almeno sei mesi di isoniazide (6H) per le persone affette da HIV. Tuttavia, 6H rimane mal implementato nella maggior parte dei paesi ad alto carico di tubercolosi (TB). Nelle sue linee guida del 2015, l'OMS include 3HP come opzione terapeutica per l'infezione da tubercolosi latente (LTBI) per i paesi a reddito alto e medio-alto con tassi di incidenza di tubercolosi <100/100.000. Uno studio che confronta 3HP con 6H in un paese ad alto carico suggerisce che un singolo ciclo di 3HP ha meno tossicità, migliori tassi di completamento del trattamento e un'efficacia simile nella prevenzione della tubercolosi. Lo scopo di confrontare un singolo round di 3HP con 6H è dimostrare la fattibilità dell'implementazione di 3HP in paesi ad alto carico, per esplorarne la sicurezza e l'efficacia e generare prove per guidare una raccomandazione dell'OMS per l'uso di 3HP in contesti ad alto carico.

Dimensione del campione: se assumiamo che l'85% dei pazienti nel braccio 6H completi il ​​trattamento come definito sopra, con 400 pazienti nel braccio 6H e 3600 pazienti nel braccio 3HP avremo una potenza dell'82% per rilevare un aumento del completamento del trattamento del 5% (A -90%) nel braccio 3HP. Se il completamento del trattamento nel braccio 6H è del 75%, avremo circa il 90% di potenza per rilevare un aumento del completamento del trattamento del 7% nel braccio 3HP.

Analisi: il completamento del trattamento sarà confrontato per braccio di studio utilizzando il test esatto di Fisher, la differenza di rischio associata e l'intervallo di confidenza al 95% (CI).

Parte B: uno studio controllato randomizzato di 3HP vs p3HP [l'arruolamento inizia in concomitanza con la Parte A]

Motivazione: è stato dimostrato che un singolo ciclo di 3HP non è inferiore a 9 mesi di isoniazide (9H) nelle persone ad alto rischio di sviluppare la tubercolosi in contesti a basso e medio carico di tubercolosi. Allo stesso modo, un singolo ciclo di 3HP ha dimostrato un'efficacia simile nella prevenzione della tubercolosi attiva rispetto a 6H tra gli adulti positivi all'HIV e al test cutaneo alla tubercolina (TST) nel contesto ad alto carico del Sud Africa. In contesti ad alto carico, 6H e 3HP forniscono una protezione di durata limitata probabilmente a causa dell'elevata trasmissione e reinfezione in corso. È stato dimostrato che la terapia preventiva continua con isoniazide fornisce una protezione più duratura in contesti ad alto carico, ma attualmente non è politica al di fuori di una manciata di paesi e l'effettiva diffusione è scarsa. Dare periodicamente 3HP può fornire una protezione duratura, essere più facile da implementare per i sistemi sanitari e può essere associato a una migliore aderenza e minori effetti collaterali.

Dimensione del campione: supponendo un'incidenza cumulativa di tubercolosi del 5% in 2 anni nel braccio di controllo (3HP), una perdita complessiva al follow-up del 10% entro il secondo anno, un errore bilaterale di tipo I del 5%, 1:1 randomizzazione, un confronto di superiorità e 1800 partecipanti per braccio, abbiamo una potenza dell'80% per rilevare una riduzione del 40% dell'incidenza cumulativa di tubercolosi dai mesi 0 a 24.

Analisi: L'analisi confronterà 3HP e p3HP con due anni di follow-up. L'incidenza cumulativa di tubercolosi sarà determinata combinando i casi di tubercolosi incidenti identificati nei 24 mesi di follow-up E i casi di tubercolosi prevalenti identificati durante l'indagine colturale di 12 e 24 mesi. I dati verranno riportati come differenza di rischio e odds ratio e i relativi IC al 95% associati, aggiustati per gli strati di randomizzazione. Il risultato secondario che confronta l'efficacia di p3HP con 3HP dal mese 13 al 24 (durante il quale è probabile che l'effetto maggiore sia evidente) sarà condotto utilizzando gli stessi metodi analitici. I risultati della Parte B saranno diffusi successivamente ai risultati della Parte A.