Utvärdering av effekten av 3HP vs periodisk 3HP vs 6H hos HIV-positiva individer (WHIP3TB)

Del A: En randomiserad kontrollerad studie av 3HP vs 6H [registrering startar samtidigt med del B]

Motivering: Världshälsoorganisationen (WHO) rekommenderar minst sex månaders isoniazid (6H) för personer som lever med hiv. Emellertid är 6H fortfarande dåligt implementerat i de flesta länder med hög belastning av tuberkulos (TB). I sina riktlinjer för 2015 inkluderar WHO 3HP som ett behandlingsalternativ för latent tuberkulosinfektion (LTBI) för höginkomstländer och övre medelinkomstländer med TB-incidenser <100/100 000. En studie som jämför 3HP med 6H i ett land med hög börda tyder på att en enda omgång av 3HP har mindre toxicitet, bättre slutförandegrad av behandling och liknande effekt för att förebygga tuberkulos. Syftet med att jämföra en enskild omgång av 3HP med 6H är att demonstrera genomförbarheten av att implementera 3HP i länder med hög börda, att utforska dess säkerhet och effektivitet och att generera bevis för att vägleda en WHO-rekommendation för användning av 3HP i högbelastningsmiljöer.

Provstorlek: Om vi ​​antar att 85 % av patienterna i 6H-armen fullföljer behandlingen enligt definitionen ovan, med 400 patienter i 6H-armen och 3600 patienter i 3HP-armen kommer vi att ha 82 % förmåga att upptäcka en ökning av behandlingens slutförande på 5 % (Till -90%) i 3HP-armen. Om behandlingens slutförande i 6H-armen är 75 %, kommer vi att ha cirka 90 % kraft att upptäcka en ökning av behandlingens slutförande på 7 % i 3HP-armen.

Analys: Behandlingens slutförande kommer att jämföras av studiegruppen med Fishers Exact-test, och tillhörande riskskillnad och 95 % konfidensintervall (CI).

Del B: En randomiserad kontrollerad studie av 3HP vs p3HP [registrering startar samtidigt med del A]

Motivering: En enda omgång av 3HP har visat sig vara icke-sämre än 9 månaders isoniazid (9H) hos personer med hög risk att utveckla TB i låg- och medelhög TB-börda. På liknande sätt har en enda omgång av 3HP visat liknande effekt för att förebygga aktiv tuberkulos jämfört med 6H bland HIV-positiva, tuberkulin hudtest (TST)-positiva vuxna i den höga bördan i Sydafrika. I högbelastningsinställningar ger 6H och 3HP skydd av begränsad varaktighet, troligen på grund av hög pågående överföring och återinfektion. Kontinuerlig förebyggande isoniazidbehandling har visat sig ge ett mer hållbart skydd i miljöer med hög börda, men är för närvarande inte policy utanför en handfull länder, och det faktiska upptaget är dåligt. Att ge 3HP med jämna mellanrum kan ge ett hållbart skydd, vara lättare att implementera för hälso- och sjukvårdssystem och kan vara förknippat med bättre följsamhet och färre biverkningar.

Provstorlek: Om man antar en kumulativ TB-incidens på 5 % under 2 år i kontrollarmen (3HP), en total förlust av uppföljning på 10 % år 2, ett dubbelsidigt typ I-fel på 5 %, 1:1 randomisering, en överlägsenhetsjämförelse och 1800 deltagare per arm, har vi 80 % kraft att upptäcka en 40 % minskning av kumulativ TB-incidens från månader 0 till 24.

Analys: Analysen kommer att jämföra 3HP och p3HP med två års uppföljning. Kumulativ TB-incidens kommer att bestämmas genom att kombinera incidenter av TB-fall som identifierats under de 24 månaderna av uppföljning OCH vanliga TB-fall som identifierats vid 12- och 24-månaders kulturundersökningen. Data kommer att rapporteras som en riskskillnad och oddskvot och deras associerade 95 % CI, justerat för randomiseringsstrata. Det sekundära resultatet som jämför effektiviteten av p3HP med 3HP från månad 13 till 24 (under vilken tid den största effekten sannolikt kommer att vara uppenbar) kommer att utföras med samma analysmetoder. Resultaten av del B kommer att spridas efter resultaten av del A.