Avaliação do Efeito do 3HP vs 3HP Periódico vs 6H em Indivíduos HIV Positivos (WHIP3TB)

Parte A: Um estudo randomizado controlado de 3HP vs 6H [a inscrição começa simultaneamente com a Parte B]

Justificativa: A Organização Mundial da Saúde (OMS) recomenda pelo menos seis meses de isoniazida (6H) para pessoas vivendo com HIV. No entanto, o 6H continua mal implementado na maioria dos países com alta carga de tuberculose (TB). Em suas diretrizes de 2015, a OMS inclui o 3HP como uma opção de tratamento para infecção latente por tuberculose (LTBI) para países de renda alta e média alta com taxas de incidência de TB <100/100.000. Um estudo comparando 3HP a 6H em um país de alta carga sugere que uma única rodada de 3HP tem menos toxicidade, melhores taxas de conclusão do tratamento e eficácia semelhante na prevenção da TB. O objetivo de comparar uma única rodada de 3HP a 6H é demonstrar a viabilidade de implementar o 3HP em países de alta carga, explorar sua segurança e eficácia e gerar evidências para orientar uma recomendação da OMS para o uso de 3HP em ambientes de alta carga.

Tamanho da amostra: Se assumirmos que 85% dos pacientes no braço 6H completam o tratamento conforme definido acima, com 400 pacientes no braço 6H e 3600 pacientes no braço 3HP, teremos 82% de poder para detectar um aumento na conclusão do tratamento de 5% (Para -90%) no braço 3HP. Se a conclusão do tratamento no braço 6H for de 75%, teremos aproximadamente 90% de poder para detectar um aumento na conclusão do tratamento de 7% no braço 3HP.

Análise: A conclusão do tratamento será comparada por braço do estudo usando o teste Exato de Fisher, a diferença de risco associada e o intervalo de confiança (IC) de 95%.

Parte B: Um estudo randomizado controlado de 3HP vs p3HP [a inscrição começa simultaneamente com a Parte A]

Justificativa: Uma única rodada de 3HP demonstrou ser não inferior a 9 meses de isoniazida (9H) em pessoas com alto risco de desenvolver TB em ambientes de baixa e média carga de TB. Da mesma forma, uma única rodada de 3HP demonstrou eficácia semelhante na prevenção da TB ativa quando comparada a 6H entre adultos HIV-positivos com teste tuberculínico (TST) positivo no cenário de alta carga da África do Sul. Em ambientes de alta carga, 6H e 3HP fornecem proteção de duração limitada, provavelmente devido à alta transmissão contínua e reinfecção. A terapia preventiva contínua com isoniazida demonstrou fornecer proteção mais duradoura em ambientes de alta carga, mas atualmente não é uma política fora de alguns países, e a aceitação real é fraca. Dar 3HP periodicamente pode fornecer proteção durável, ser mais fácil de implementar pelos sistemas de saúde e pode estar associado a melhor adesão e menos efeitos colaterais.

Tamanho da amostra: assumindo uma incidência cumulativa de TB de 5% ao longo de 2 anos no braço de controle (3HP), uma perda geral de acompanhamento de 10% no ano 2, um erro tipo I bilateral de 5%, 1:1 randomização, uma comparação de superioridade e 1800 participantes por braço, temos 80% de poder para detectar uma redução de 40% na incidência cumulativa de TB dos meses 0 a 24.

Análise: A análise irá comparar 3HP e p3HP com dois anos de acompanhamento. A incidência cumulativa de TB será determinada pela combinação de casos incidentes de TB identificados ao longo dos 24 meses de acompanhamento E casos prevalentes de TB identificados no levantamento de cultura de 12 e 24 meses. Os dados serão relatados como uma diferença de risco e razão de chances e seus ICs de 95% associados, ajustando para estratos de randomização. O desfecho secundário comparando a eficácia do p3HP com o 3HP do mês 13 ao 24 (período durante o qual o maior efeito provavelmente será evidente) será conduzido usando os mesmos métodos analíticos. Os resultados da Parte B serão divulgados posteriormente aos resultados da Parte A.