Bewertung der Wirkung von 3HP gegenüber periodischem 3HP gegenüber 6H bei HIV-positiven Personen (WHIP3TB)

Teil A: Eine randomisierte kontrollierte Studie zu 3HP vs. 6H [Einschreibung beginnt gleichzeitig mit Teil B]

Begründung: Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) empfiehlt Personen, die mit HIV leben, mindestens sechs Monate Isoniazid (6H). Allerdings ist 6H in den meisten Ländern mit hoher Tuberkulose (TB) nach wie vor schlecht umgesetzt. In ihren Leitlinien von 2015 schließt die WHO 3HP als Behandlungsoption für latente Tuberkuloseinfektionen (LTBI) für Länder mit hohem Einkommen und oberem mittlerem Einkommen mit TB-Inzidenzraten <100/100.000 ein. Eine Studie, die 3 HP mit 6 H in einem Land mit hoher Belastung vergleicht, legt nahe, dass eine einzelne Runde von 3 HP weniger Toxizität, bessere Behandlungsabschlussraten und eine ähnliche Wirksamkeit bei der Vorbeugung von TB hat. Der Zweck des Vergleichs einer einzelnen Runde von 3HP mit 6H besteht darin, die Machbarkeit der Implementierung von 3HP in Ländern mit hoher Belastung zu demonstrieren, seine Sicherheit und Wirksamkeit zu untersuchen und Beweise zu generieren, um eine Empfehlung der WHO für die Verwendung von 3HP in Umgebungen mit hoher Belastung zu leiten.

Stichprobengröße: Wenn wir davon ausgehen, dass 85 % der Patienten im 6H-Arm die oben definierte Behandlung abschließen, haben wir bei 400 Patienten im 6H-Arm und 3600 Patienten im 3HP-Arm eine Aussagekraft von 82 %, um einen Anstieg des Behandlungsabschlusses um 5 % zu erkennen. (bis -90%) im 3HP-Arm. Wenn der Behandlungsabschluss im 6H-Arm 75 % beträgt, haben wir eine Aussagekraft von etwa 90 %, um einen Anstieg des Behandlungsabschlusses um 7 % im 3HP-Arm zu erkennen.

Analyse: Der Behandlungsabschluss wird nach Studienarm unter Verwendung des exakten Fisher-Tests und der damit verbundenen Risikodifferenz und des 95 %-Konfidenzintervalls (KI) verglichen.

Teil B: Eine randomisierte kontrollierte Studie zu 3HP vs. p3HP [Einschreibung beginnt gleichzeitig mit Teil A]

Begründung: Es hat sich gezeigt, dass eine einzelne Runde von 3 HP bei Personen mit hohem TB-Risiko in Umgebungen mit niedriger und mittlerer TB-Belastung einer 9-monatigen Behandlung mit Isoniazid (9H) nicht unterlegen ist. In ähnlicher Weise hat eine einzelne Runde von 3HP eine ähnliche Wirksamkeit bei der Prävention aktiver TB im Vergleich zu 6H bei HIV-positiven, Tuberkulin-Hauttest (TST)-positiven Erwachsenen in der Hochbelastungsumgebung Südafrikas gezeigt. In Umgebungen mit hoher Belastung bieten 6H und 3HP einen Schutz von begrenzter Dauer, wahrscheinlich aufgrund der hohen anhaltenden Übertragung und Reinfektion. Es hat sich gezeigt, dass eine kontinuierliche vorbeugende Therapie mit Isoniazid einen dauerhafteren Schutz in Umgebungen mit hoher Belastung bietet, ist jedoch derzeit außerhalb einer Handvoll Länder nicht praktiziert, und die tatsächliche Aufnahme ist gering. Die regelmäßige Gabe von 3 HP kann einen dauerhaften Schutz bieten, für die Gesundheitssysteme einfacher umzusetzen sein und mit einer besseren Therapietreue und weniger Nebenwirkungen verbunden sein.

Stichprobengröße: Unter der Annahme einer kumulativen TB-Inzidenz von 5 % über 2 Jahre im Kontrollarm (3HP), einem Gesamtverlust von 10 % bis zum 2. Jahr, einem zweiseitigen Typ-I-Fehler von 5 %, 1:1 Randomisierung, einem Überlegenheitsvergleich und 1800 Teilnehmern pro Arm haben wir eine 80-prozentige Aussagekraft, um eine 40-prozentige Verringerung der kumulativen TB-Inzidenz von 0 bis 24 Monaten festzustellen.

Analyse: Die Analyse vergleicht 3HP und p3HP mit einer Nachbeobachtung von zwei Jahren. Die kumulative TB-Inzidenz wird bestimmt, indem neu aufgetretene TB-Fälle, die während der 24-monatigen Nachbeobachtung identifiziert wurden, UND prävalente TB-Fälle, die bei der 12- und 24-monatigen Kulturerhebung identifiziert wurden, kombiniert werden. Die Daten werden als Risikodifferenz und Odds Ratio und die damit verbundenen 95 %-KIs, adjustiert für Randomisierungsschichten, berichtet. Das sekundäre Ergebnis, das die Wirksamkeit von p3HP mit 3HP von Monat 13 bis 24 vergleicht (während dieser Zeit ist wahrscheinlich die größte Wirkung offensichtlich), wird unter Verwendung derselben Analysemethoden durchgeführt. Die Ergebnisse von Teil B werden im Anschluss an die Ergebnisse von Teil A verbreitet.