Evaluatie van het effect van 3HP versus periodieke 3HP versus 6H bij hiv-positieve individuen (WHIP3TB)

Deel A: Een gerandomiseerde, gecontroleerde studie van 3HP versus 6H [inschrijving begint gelijktijdig met deel B]

Motivering: De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) beveelt ten minste zes maanden isoniazide (6H) aan voor personen met hiv. In de meeste landen met tuberculose (tbc) met een hoge ziektelast wordt 6H echter nog steeds slecht toegepast. In haar richtlijnen van 2015 neemt de WHO 3HP op als behandelingsoptie voor een latente tuberculose-infectie (LTBI) voor landen met hoge inkomens en hogere middeninkomens met een incidentie van tuberculose <100/100.000. Een proef waarin 3HP werd vergeleken met 6H in een land met een hoge ziekte suggereert dat een enkele ronde van 3HP minder toxiciteit heeft, betere voltooiingspercentages van de behandeling en een vergelijkbare werkzaamheid bij het voorkomen van tuberculose. Het doel van het vergelijken van een enkele ronde van 3HP met 6H is om de haalbaarheid aan te tonen van het implementeren van 3HP in landen met hoge belasting, om de veiligheid en effectiviteit ervan te onderzoeken en om bewijs te genereren om een ​​aanbeveling van de WHO te sturen voor het gebruik van 3HP in omgevingen met hoge belasting.

Steekproefomvang: Als we aannemen dat 85% van de patiënten in de 6H-arm de behandeling voltooit zoals hierboven gedefinieerd, met 400 patiënten in de 6H-arm en 3600 patiënten in de 3HP-arm, hebben we 82% power om een ​​toename in de voltooiing van de behandeling met 5% te detecteren (Tot -90%) in de 3HP-arm. Als de voltooiing van de behandeling in de 6H-arm 75% is, hebben we ongeveer 90% vermogen om een ​​toename van de voltooiing van de behandeling met 7% in de 3HP-arm te detecteren.

Analyse: Voltooiing van de behandeling zal per onderzoeksarm worden vergeleken met behulp van de Fishers Exact-test, en het bijbehorende risicoverschil en 95% betrouwbaarheidsinterval (BI).

Deel B: een gerandomiseerde, gecontroleerde studie van 3HP versus p3HP [inschrijving begint gelijktijdig met deel A]

Motivering: Er is aangetoond dat een enkele ronde van 3HP non-inferieur is aan 9 maanden isoniazide (9H) bij personen met een hoog risico op het ontwikkelen van tbc in omgevingen met een lage en middelmatige tbc-belasting. Evenzo heeft een enkele ronde van 3HP een vergelijkbare werkzaamheid aangetoond bij het voorkomen van actieve tuberculose in vergelijking met 6H bij hiv-positieve, tuberculinehuidtest (TST) -positieve volwassenen in Zuid-Afrika met hoge ziektelast. In omgevingen met hoge belasting bieden 6H en 3HP bescherming van beperkte duur, waarschijnlijk als gevolg van een hoge aanhoudende overdracht en herinfectie. Het is aangetoond dat continue isoniazide preventieve therapie een duurzamere bescherming biedt in omgevingen met een hoge belasting, maar dit is momenteel geen beleid buiten een handvol landen, en de feitelijke acceptatie is slecht. Het periodiek geven van 3HP kan duurzame bescherming bieden, is gemakkelijker voor gezondheidssystemen om te implementeren en kan gepaard gaan met betere therapietrouw en minder bijwerkingen.

Steekproefomvang: uitgaande van een cumulatieve tbc-incidentie van 5% over 2 jaar in de controlearm (3HP), een totaal verlies voor follow-up van 10% in jaar 2, een tweezijdige type I-fout van 5%, 1:1 randomisatie, een superioriteitsvergelijking en 1800 deelnemers per arm, hebben we 80% power om een ​​vermindering van 40% in cumulatieve tbc-incidentie van maand 0 tot 24 te detecteren.

Analyse: De analyse vergelijkt 3HP en p3HP met een follow-up van twee jaar. De cumulatieve tbc-incidentie zal worden bepaald door het combineren van incidentele tbc-gevallen die zijn geïdentificeerd tijdens de 24 maanden follow-up EN de prevalente tbc-gevallen die zijn geïdentificeerd tijdens de kweekenquête na 12 en 24 maanden. Gegevens worden gerapporteerd als een risicoverschil en oddsratio en de bijbehorende 95% BI's, gecorrigeerd voor randomisatiestrata. De secundaire uitkomst die de effectiviteit van p3HP vergelijkt met 3HP van maand 13 tot 24 (gedurende welke tijd het grootste effect waarschijnlijk duidelijk zal zijn) wordt uitgevoerd met behulp van dezelfde analytische methoden. De resultaten van deel B zullen na de resultaten van deel A worden verspreid.