Hodnocení účinku 3HP vs. periodické 3HP vs 6h u HIV pozitivních jedinců (WHIP3TB)

Část A: Randomizovaná kontrolovaná studie 3HP vs 6H [zápis začíná souběžně s částí B]

Odůvodnění: Světová zdravotnická organizace (WHO) doporučuje osobám žijícím s HIV alespoň šest měsíců užívání isoniazidu (6H). 6H však zůstává ve většině zemí s vysokou zátěží tuberkulózy (TB) špatně implementována. WHO ve svých pokynech z roku 2015 zahrnuje 3HP jako možnost léčby latentní tuberkulózní infekce (LTBI) pro země s vysokými příjmy a vyššími středními příjmy s výskytem TBC < 100/100 000. Jedna studie porovnávající 3HP a 6H v zemi s vysokou zátěží naznačuje, že jediné kolo 3HP má nižší toxicitu, lepší míru dokončení léčby a podobnou účinnost v prevenci TBC. Účelem srovnání jednoho kola 3HP až 6H je demonstrovat proveditelnost implementace 3HP v zemích s vysokou zátěží, prozkoumat jeho bezpečnost a účinnost a vytvořit důkazy, které by vedly k doporučení WHO pro použití 3HP v prostředích s vysokou zátěží.

Velikost vzorku: Pokud předpokládáme, že 85 % pacientů v rameni 6H dokončí léčbu, jak je definováno výše, se 400 pacienty v rameni 6H a 3600 pacienty v rameni 3HP budeme mít 82% schopnost detekovat zvýšení dokončení léčby o 5 % (Na -90 %) v rameni 3HP. Je-li dokončení léčby v rameni 6H 75 %, budeme mít přibližně 90% schopnost detekovat zvýšení dokončení léčby o 7 % v rameni 3HP.

Analýza: Dokončení léčby bude porovnáno podle studijního ramene pomocí Fishers Exact testu a souvisejícího rozdílu rizika a 95% intervalu spolehlivosti (CI).

Část B: Randomizovaná kontrolovaná studie 3HP vs p3HP [zápis začíná souběžně s částí A]

Odůvodnění: Ukázalo se, že jediné kolo 3HP není horší než 9 měsíců podávání isoniazidu (9H) u osob s vysokým rizikem rozvoje TBC při nízké a střední zátěži TBC. Podobně jedno kolo 3HP prokázalo podobnou účinnost v prevenci aktivní TBC ve srovnání s 6H u HIV pozitivních dospělých pozitivních na tuberkulinový kožní test (TST) v prostředí s vysokou zátěží v Jižní Africe. V nastaveních s vysokou zátěží poskytují 6H a 3HP ochranu po omezenou dobu pravděpodobně kvůli vysokému probíhajícímu přenosu a reinfekci. Ukázalo se, že kontinuální preventivní terapie isoniazidem poskytuje trvalejší ochranu v prostředí s vysokou zátěží, ale mimo několik zemí není v současné době zavedena a skutečný příjem je slabý. Pravidelné poskytování 3HP může poskytnout trvalou ochranu, snazší implementace pro zdravotnické systémy a může být spojeno s lepší adherencí a méně vedlejšími účinky.

Velikost vzorku: Za předpokladu kumulativního výskytu TBC 5 % během 2 let v kontrolním rameni (3HP), celková ztráta při sledování 10 % do roku 2, oboustranná chyba typu I 5 %, 1:1 randomizace, srovnání nadřazenosti a 1800 účastníků na rameno, máme 80% schopnost detekovat 40% snížení kumulativního výskytu TBC od 0 do 24 měsíců.

Analýza: Analýza porovná 3HP a p3HP s dvouletým sledováním. Kumulativní výskyt TBC bude určen kombinací incidentních případů TBC zjištěných během 24 měsíců sledování A převažujících případů TBC zjištěných při 12 a 24měsíčním kulturním průzkumu. Údaje budou vykazovány jako rozdíl mezi riziky a poměrem šancí a jejich související 95% CI s úpravou pro vrstvy randomizace. Sekundární výsledek porovnávající účinnost p3HP a 3HP od 13. do 24. měsíce (během této doby bude pravděpodobně patrný největší účinek) bude proveden za použití stejných analytických metod. Výsledky části B budou rozšiřovány po výsledcích části A.