Ocena wpływu 3HP w porównaniu z okresowym 3HP w porównaniu z 6H u osób zakażonych wirusem HIV (WHIP3TB)

Część A: Randomizowana, kontrolowana próba 3HP vs 6H [rejestracja rozpoczyna się równolegle z Częścią B]

Uzasadnienie: Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) zaleca co najmniej sześć miesięcy przyjmowania izoniazydu (6H) w przypadku osób żyjących z HIV. Jednak 6H pozostaje słabo wdrażany w większości krajów o dużym obciążeniu gruźlicą (TB). W swoich wytycznych z 2015 r. WHO uwzględnia 3HP jako opcję leczenia utajonego zakażenia gruźlicą (LTBI) w krajach o wysokich dochodach i średnio-zaawansowanych, w których częstość występowania gruźlicy wynosi <100/100 000. Jedno badanie porównujące 3HP z 6H w kraju o dużym obciążeniu sugeruje, że pojedyncza runda 3HP ma mniejszą toksyczność, lepsze wskaźniki ukończenia leczenia i podobną skuteczność w zapobieganiu gruźlicy. Celem porównania pojedynczej rundy 3HP z 6H jest wykazanie wykonalności wdrożenia 3HP w krajach o dużym obciążeniu, zbadanie jej bezpieczeństwa i skuteczności oraz wygenerowanie dowodów, które poprowadzą zalecenia WHO dotyczące stosowania 3HP w miejscach o dużym obciążeniu.

Wielkość próby: jeśli założymy, że 85% pacjentów w ramieniu 6H ukończy leczenie zgodnie z powyższą definicją, przy 400 pacjentach w ramieniu 6H i 3600 pacjentach w ramieniu 3HP będziemy mieli 82% mocy do wykrycia wzrostu liczby pacjentów do końca leczenia o 5% (Do -90%) w ramieniu 3HP. Jeśli ukończenie leczenia w ramieniu 6H wyniesie 75%, będziemy mieli około 90% mocy, aby wykryć wzrost ukończenia leczenia o 7% w ramieniu 3HP.

Analiza: Ukończenie leczenia zostanie porównane przez grupę badaną przy użyciu dokładnego testu Fishersa i związanej z tym różnicy ryzyka oraz 95% przedziału ufności (CI).

Część B: Randomizowana, kontrolowana próba 3HP vs p3HP [rejestracja rozpoczyna się równolegle z Częścią A]

Uzasadnienie: Wykazano, że pojedyncza seria 3HP nie jest gorsza od 9-miesięcznego przyjmowania izoniazydu (9H) u osób z wysokim ryzykiem zachorowania na gruźlicę w warunkach niskiego i średniego obciążenia gruźlicą. Podobnie pojedyncza runda 3HP wykazała podobną skuteczność w zapobieganiu aktywnej gruźlicy w porównaniu z 6H wśród osób dorosłych zakażonych wirusem HIV, z dodatnim wynikiem testu tuberkulinowego (TST) w warunkach wysokiego obciążenia w Afryce Południowej. W ustawieniach o dużym obciążeniu 6H i 3HP zapewniają ochronę przez ograniczony czas, prawdopodobnie z powodu dużej liczby trwających transmisji i reinfekcji. Wykazano, że ciągła terapia zapobiegawcza izoniazydem zapewnia trwalszą ochronę w warunkach dużego obciążenia, ale obecnie nie jest stosowana poza kilkoma krajami, a faktyczne wykorzystanie jest słabe. Okresowe podawanie 3HP może zapewnić trwałą ochronę, być łatwiejsze do wdrożenia przez systemy opieki zdrowotnej i może wiązać się z lepszym przestrzeganiem zaleceń i mniejszą liczbą skutków ubocznych.

Wielkość próby: Zakładając łączną zapadalność na gruźlicę na poziomie 5% w ciągu 2 lat w grupie kontrolnej (3HP), całkowita strata w okresie obserwacji wynosząca 10% do 2. roku, dwustronny błąd typu I wynoszący 5%, 1:1 randomizacja, porównanie wyższości i 1800 uczestników na ramię, mamy 80% mocy do wykrycia 40% redukcji skumulowanej zachorowalności na gruźlicę od miesięcy 0 do 24.

Analiza: Analiza porówna 3HP i p3HP z dwuletnim okresem obserwacji. Skumulowana zapadalność na gruźlicę zostanie określona poprzez połączenie przypadków gruźlicy zidentyfikowanych w ciągu 24 miesięcy obserwacji ORAZ rozpowszechnionych przypadków gruźlicy zidentyfikowanych podczas badania posiewu po 12 i 24 miesiącach. Dane zostaną przedstawione jako różnica ryzyka i iloraz szans oraz powiązane z nimi 95% przedziały ufności, z uwzględnieniem warstw randomizacji. Drugorzędnym wynikiem porównującym skuteczność p3HP do 3HP od 13 do 24 miesiąca (w którym to czasie prawdopodobnie będzie widoczny największy efekt) będzie przeprowadzenie przy użyciu tych samych metod analitycznych. Wyniki części B zostaną rozpowszechnione po wynikach części A.