Evaluering af effekten af ​​3HP vs periodisk 3HP vs 6H hos HIV-positive individer (WHIP3TB)

Del A: Et randomiseret kontrolleret forsøg med 3HP vs 6H [tilmelding starter samtidig med del B]

Begrundelse: Verdenssundhedsorganisationen (WHO) anbefaler mindst seks måneders isoniazid (6H) til personer, der lever med hiv. 6H er dog fortsat dårligt implementeret i de fleste lande med høj belastningstuberkulose (TB). I sine retningslinjer for 2015 inkluderer WHO 3HP som en latent tuberkuloseinfektion (LTBI) behandlingsmulighed for højindkomst- og øvre mellemindkomstlande med TB-incidensrater <100/100.000. Et forsøg, der sammenligner 3HP med 6H i et land med høj byrde, tyder på, at en enkelt runde af 3HP har mindre toksicitet, bedre fuldførelsesrater for behandling og lignende effektivitet til at forebygge TB. Formålet med at sammenligne en enkelt runde af 3HP til 6H er at demonstrere gennemførligheden af ​​at implementere 3HP i lande med høj belastning, at udforske dets sikkerhed og effektivitet og at generere dokumentation til at vejlede en WHO-anbefaling for brugen af ​​3HP i højbyrde-miljøer.

Prøvestørrelse: Hvis vi antager, at 85 % af patienterne i 6H-armen fuldfører behandling som defineret ovenfor, med 400 patienter i 6H-armen og 3600 patienter i 3HP-armen, vil vi have 82 % magt til at opdage en stigning i behandlingsafslutningen på 5 % (Til -90%) i 3HP-armen. Hvis behandlingsafslutningen i 6H-armen er 75 %, vil vi have cirka 90 % effekt til at detektere en stigning i behandlingsafslutningen på 7 % i 3HP-armen.

Analyse: Behandlingsafslutning vil blive sammenlignet med undersøgelsesarm ved hjælp af Fishers Exact-test og tilhørende risikoforskel og 95 % konfidensinterval (CI).

Del B: Et randomiseret kontrolleret forsøg med 3HP vs p3HP [tilmelding starter samtidig med del A]

Begrundelse: En enkelt runde af 3HP har vist sig at være non-inferior i forhold til 9 måneders isoniazid (9H) hos personer med høj risiko for at udvikle TB i lav- og mellem-TB-byrder. På samme måde har en enkelt runde af 3HP vist lignende effektivitet til at forebygge aktiv TB sammenlignet med 6H blandt HIV-positive, tuberkulin-hudtest (TST)-positive voksne i den høje byrde i Sydafrika. I høje belastningsindstillinger giver 6H og 3HP beskyttelse af begrænset varighed, sandsynligvis på grund af høj vedvarende transmission og geninfektion. Kontinuerlig isoniazid-forebyggende terapi har vist sig at give mere holdbar beskyttelse i høje belastninger, men er i øjeblikket ikke politik uden for en håndfuld lande, og den faktiske optagelse er dårlig. At give 3HP med jævne mellemrum kan give varig beskyttelse, være lettere at implementere for sundhedssystemer og kan være forbundet med bedre vedhæftelse og færre bivirkninger.

Prøvestørrelse: Forudsat en kumulativ TB-incidens på 5 % over 2 år i kontrolarmen (3HP), et samlet tab til opfølgning på 10 % inden år 2, en tosidet type I-fejl på 5 %, 1:1 randomisering, en overlegenhedssammenligning og 1800 deltagere pr. arm, har vi 80 % magt til at opdage en 40 % reduktion i kumulativ TB-forekomst fra måned 0 til 24.

Analyse: Analysen vil sammenligne 3HP og p3HP med to års opfølgning. Kumulativ TB-incidens vil blive bestemt ved at kombinere hændelige TB-tilfælde identificeret i løbet af de 24 måneders opfølgning OG udbredte TB-tilfælde identificeret ved 12 og 24 måneders kulturundersøgelsen. Data vil blive rapporteret som en risikoforskel og oddsforhold og deres tilknyttede 95 % CI'er, justeret for randomiseringsstrata. Det sekundære resultat, der sammenligner effektiviteten af ​​p3HP med 3HP fra måned 13 til 24 (i hvilket tidspunkt den største effekt sandsynligvis vil være tydelig) vil være at udføre ved hjælp af de samme analysemetoder. Resultaterne af del B vil blive formidlet efter resultaterne af del A.