Klinisk studie for å evaluere effekten av raltegravir-intensivering (1 200 mg QD) på tarmmikrobiotaen til kronisk HIV-1-infiserte personer over tid: RAGTIME STUDIEN

Tarmmikrobiomet er avgjørende for modningen av det neonatale immunsystemet og tilstrekkelig utvikling og funksjon av immunresponser hos voksne. HIV-1-infeksjon hos barn og voksne utøver en rask og alvorlig uttømming av tarmassosiert lymfoidvev, som skader tarmbarrieren, og tillater translokasjon av tarmkommensale bakterier inn i den systemiske sirkulasjonen. Bakteriell translokasjon forårsaker kronisk betennelse og immunaktivering, som fører til immunforringelse og for tidlig aldring av HIV-1-infiserte personer, inkludert metabolske forstyrrelser, hjerte- og karsykdommer, kognitive lidelser og HIV-assosierte kreftformer. Vedvarende gjenværende HIV-1-replikasjon i nærvær av ART har blitt assosiert med ufullstendig HIV-1-suppresjon i tarmlymfevev på grunn av suboptimal vevspenetrasjon av PI/er eller NNRTIer.

I tidligere arbeid i vårt institutt har etterforskerne observert at HIV-1-infeksjon uavhengig er assosiert med betydelige reduksjoner i tarmens mikrobiomrikdom, som igjen er omvendt korrelert med systemisk betennelse. Redusert mikrobiell rikdom, for eksempel, har vært assosiert med intestinale inflammatoriske sykdommer og med metabolsk syndrom, diabetes og fedme og korrelert med metabolske markører.

Å gjenopprette bakterierik rikdom kan dermed ha en positiv innvirkning på immunaktivering, kronisk betennelse og den generelle helsen til HIV-infiserte individer. Men å oppnå dette målet vil muligens kreve, sammen med potensielle bakterielle tilskudd, bruk av ART med høy penetrasjon inn i tarmlymfoidvev for å begrense så mye som mulig den fortsatte skaden påført av gjenværende HIV-replikasjon på GALT. Antiretrovirale legemidler med høyere intestinal penetrasjon som raltegravir kan være mer effektive til å gjenopprette intestinal mikrobiomets sammensetning og funksjon enn de med lavere tarmpenetrasjon som darunavir eller NNRTIs. Dermed kan intensivering av raltegravir være assosiert med økning i tarmmikrobielle rikdom, noe som innebærer en forbedring av tarmhelsen og den generelle helsen.

Til tross for mangelen på bevis i den forbindelse, vil tidligere studier fra vår gruppe og andre favorisere den hypotesen. Gjenværende HIV-1-replikasjon i plasma kan avskrekkes av ART-intensivering med raltegravir, som delvis skyldes den høye penetrasjonen av raltegravir i tarmvev. Dessuten reduserer intensivering av raltegravir perifer CD8 T-celleaktivering CD45RA (-) og skaper en forbigående CD4 T-celle omfordeling, som går tilbake etter uttak av raltegravir.

Prosjektet som presenteres her vil være den første prospektive, randomiserte evalueringen av effekten av ART på strukturen og funksjonen til tarmmikrobiomet. Denne studien gir en unik mulighet til å forstå fordelene med ART med høy intestinal penetrasjon på tarmmikrobiomet. Det er derfor en nøkkelstudie for å forstå toveis interaksjoner mellom mikrobiomet og verten hos mennesker som lever med HIV/AIDS