Клинические испытания по оценке влияния интенсификации приема ралтегравира (1200 мг QD) на кишечную микробиоту хронически инфицированных ВИЧ-1 субъектов с течением времени: ИССЛЕДОВАНИЕ RAGTIME

Микробиом кишечника необходим для созревания иммунной системы новорожденных, а также для адекватного развития и функционирования иммунных реакций взрослых. Инфекция ВИЧ-1 у детей и взрослых вызывает быстрое и тяжелое истощение лимфоидной ткани, связанной с кишечником, что повреждает кишечный барьер, позволяя транслокации кишечных симбиотических бактерий в системный кровоток. Бактериальная транслокация вызывает хроническое воспаление и иммунную активацию, что приводит к ухудшению иммунитета и преждевременному старению ВИЧ-1-инфицированных, включая метаболические нарушения, сердечно-сосудистые заболевания, когнитивные расстройства и ВИЧ-ассоциированный рак. Сохранение остаточной репликации ВИЧ-1 в присутствии АРТ было связано с неполным подавлением ВИЧ-1 в лимфатических тканях кишечника из-за субоптимального проникновения в ткани ИП/ов или ННИОТ.

В предыдущей работе в нашем институте исследователи наблюдали, что инфекция ВИЧ-1 независимо связана со значительным снижением богатства микробиома кишечника, что, в свою очередь, обратно коррелирует с системным воспалением. Например, сниженное микробное богатство было связано с воспалительными заболеваниями кишечника, а также с метаболическим синдромом, диабетом и ожирением и коррелировало с метаболическими маркерами.

Таким образом, восстановление бактериального богатства может оказать положительное влияние на иммунную активацию, хроническое воспаление и общее состояние здоровья ВИЧ-инфицированных. Однако для достижения этой цели, возможно, потребуется, наряду с потенциальными бактериальными добавками, использование АРТ с высоким проникновением в лимфоидную ткань кишечника, чтобы максимально ограничить продолжающееся повреждение, вызванное остаточной репликацией ВИЧ в GALT. Антиретровирусные препараты с более высоким проникновением в кишечник, такие как ралтегравир, могут быть более эффективными для восстановления состава и функции кишечного микробиома, чем препараты с более низким проникновением в кишечник, такие как дарунавир или ННИОТ. Таким образом, усиление действия ралтегравира может быть связано с увеличением микробного богатства кишечника, что подразумевает улучшение состояния кишечника и общего состояния здоровья.

Несмотря на отсутствие доказательств на этот счет, предыдущие исследования нашей и других групп подтверждают эту гипотезу. Остаточная репликация ВИЧ-1 в плазме может быть остановлена ​​путем интенсификации АРВТ ралтегравиром, что частично связано с высоким проникновением ралтегравира в ткани кишечника. Кроме того, интенсификация ралтегравира снижает активацию периферических CD8 Т-клеток CD45RA (-) и создает временное перераспределение CD4 Т-клеток, которое возвращается после отмены ралтегравира.

Представленный здесь проект станет первой проспективной рандомизированной оценкой влияния АРТ на структуру и функцию кишечного микробиома. Это исследование дает уникальную возможность понять преимущества АРТ с высоким проникновением в кишечник для микробиома кишечника. Таким образом, это ключевое исследование для понимания двунаправленных взаимодействий между микробиомом и хозяином у людей, живущих с ВИЧ/СПИДом.