Klinická studie k vyhodnocení účinku intenzifikace raltegraviru (1 200 mg QD) na střevní mikroflóru chronicky infikovaného subjektu HIV-1 v průběhu času: STUDIE RAGTIME

Střevní mikrobiom je nezbytný pro dozrávání neonatálního imunitního systému a adekvátní vývoj a funkci imunitních reakcí dospělých. Infekce HIV-1 u dětí a dospělých vyvolává rychlé a závažné vyčerpání lymfoidní tkáně spojené se střevem, která poškozuje střevní bariéru a umožňuje translokaci střevních komenzálních bakterií do systémové cirkulace. Bakteriální translokace způsobuje chronický zánět a imunitní aktivaci, které vedou ke zhoršení imunity a předčasnému stárnutí subjektů infikovaných HIV-1, včetně metabolických poruch, kardiovaskulárních onemocnění, kognitivních poruch a rakoviny související s HIV. Přetrvávání reziduální replikace HIV-1 v přítomnosti ART bylo spojeno s neúplnou supresí HIV-1 ve střevních lymfatických tkáních v důsledku suboptimální tkáňové penetrace PI/s nebo NNRTI.

V předchozí práci v našem ústavu výzkumníci pozorovali, že infekce HIV-1 je nezávisle spojena s významným snížením bohatosti střevního mikrobiomu, což je naopak nepřímo korelováno se systémovým zánětem. Snížená mikrobiální bohatost je například spojována se střevními zánětlivými onemocněními a také s metabolickým syndromem, diabetem a obezitou a koreluje s metabolickými markery.

Obnovení bakteriálního bohatství by tak mohlo mít pozitivní dopad na aktivaci imunity, chronický zánět a celkové zdraví jedinců infikovaných HIV. Dosažení tohoto cíle však bude možná vyžadovat, vedle potenciálních bakteriálních doplňků, použití ART s vysokou penetrací do střevní lymfoidní tkáně, aby se co nejvíce omezilo pokračující poškození způsobené reziduální replikací HIV na GALT. Antiretrovirová léčiva s vyšší střevní penetrací, jako je raltegravir, mohou být účinnější při obnově složení a funkce střevního mikrobiomu než léčiva s nižší střevní penetrací, jako je darunavir nebo NNRTI. Intenzifikace raltegravirem by tedy mohla být spojena se zvýšením intestinální mikrobiální bohatosti, což by znamenalo zlepšení střevního a celkového zdraví.

Navzdory nedostatku důkazů v tomto ohledu by předchozí studie naší skupiny a dalších upřednostňovaly tuto hypotézu. Reziduální replikace HIV-1 v plazmě může být odrazena intenzifikací ART pomocí raltegraviru, což je částečně způsobeno vysokou penetrací raltegraviru do střevních tkání. Intenzifikace raltegravirem navíc snižuje periferní aktivaci T lymfocytů CD8 CD45RA (-) a vytváří přechodnou redistribuci T lymfocytů CD4, která se po vysazení raltegraviru vrátí.

Zde prezentovaný projekt bude prvním prospektivním, randomizovaným hodnocením účinku ART na strukturu a funkci střevního mikrobiomu. Tato studie poskytuje jedinečnou příležitost pochopit výhody ART s vysokou intestinální penetrací na střevní mikrobiom. Jde tedy o klíčovou studii k pochopení obousměrných interakcí mezi mikrobiomem a hostitelem u lidí žijících s HIV/AIDS.