Sperimentazione clinica per valutare l'effetto dell'intensificazione di Raltegravir (1.200 mg QD) sul microbiota intestinale di soggetti con infezione cronica da HIV-1 nel tempo: LO STUDIO RAGTIME

Il microbioma intestinale è essenziale per la maturazione del sistema immunitario neonatale e per l'adeguato sviluppo e funzionamento delle risposte immunitarie dell'adulto. L'infezione da HIV-1 nei bambini e negli adulti esercita una rapida e grave deplezione del tessuto linfoide associato all'intestino, che danneggia la barriera intestinale, consentendo la traslocazione dei batteri commensali intestinali nella circolazione sistemica. La traslocazione batterica provoca infiammazione cronica e attivazione immunitaria, che portano al deterioramento immunitario e all'invecchiamento precoce dei soggetti con infezione da HIV-1, inclusi disturbi metabolici, malattie cardiovascolari, disturbi cognitivi e tumori associati all'HIV. La persistenza della replicazione residua dell'HIV-1 in presenza di ART è stata associata alla soppressione incompleta dell'HIV-1 nei tessuti linfatici intestinali a causa della penetrazione tissutale subottimale di PI/s o NNRTI.

In precedenti lavori nel nostro istituto, i ricercatori hanno osservato che l'infezione da HIV-1 è indipendentemente associata a significative riduzioni della ricchezza del microbioma intestinale, che a sua volta è inversamente correlata all'infiammazione sistemica. La ridotta ricchezza microbica, ad esempio, è stata associata a malattie infiammatorie intestinali, nonché a sindrome metabolica, diabete e obesità e correlata a marcatori metabolici.

Il recupero della ricchezza batterica potrebbe quindi avere un impatto positivo sull'attivazione immunitaria, sull'infiammazione cronica e sulla salute generale degli individui con infezione da HIV. Tuttavia, il raggiungimento di tale obiettivo potrebbe richiedere, insieme a potenziali integrazioni batteriche, l'uso di ART ad alta penetrazione nel tessuto linfoide intestinale per limitare il più possibile il danno continuo esercitato dalla replicazione residua dell'HIV sul GALT. I farmaci antiretrovirali con una maggiore penetrazione intestinale come il raltegravir possono essere più efficaci nel recuperare la composizione e la funzione del microbioma intestinale rispetto a quelli con una minore penetrazione intestinale come il darunavir o gli NNRTI. Pertanto, l'intensificazione di raltegravir potrebbe essere associata ad aumenti della ricchezza microbica intestinale, implicando un miglioramento della salute intestinale e generale.

Nonostante la mancanza di prove al riguardo, studi precedenti del nostro gruppo e di altri avrebbero favorito questa ipotesi. La replicazione residua dell'HIV-1 nel plasma può essere scoraggiata dall'intensificazione della ART con raltegravir, che è, in parte, dovuta all'elevata penetrazione di raltegravir nei tessuti intestinali. Inoltre, l'intensificazione di raltegravir riduce l'attivazione periferica delle cellule T CD8 CD45RA (-) e crea una ridistribuzione transitoria delle cellule T CD4, che regredisce dopo la sospensione di raltegravir.

Il progetto qui presentato sarà la prima valutazione prospettica randomizzata dell'effetto dell'ART sulla struttura e sulla funzione del microbioma intestinale. Questo studio offre un'opportunità unica per comprendere i benefici dell'ART con un'elevata penetrazione intestinale nel microbioma intestinale. È quindi uno studio chiave per comprendere le interazioni bidirezionali tra il microbioma e l'ospite nelle persone che vivono con l'HIV/AIDS