Essai clinique pour évaluer l'effet de l'intensification du raltégravir (1.200 mg QD) sur le microbiote intestinal d'un sujet infecté chroniquement par le VIH-1 au fil du temps : L'ÉTUDE RAGTIME

Le microbiote intestinal est essentiel à la maturation du système immunitaire néonatal et au développement et au fonctionnement adéquats des réponses immunitaires adultes. L'infection par le VIH-1 chez les enfants et les adultes exerce une déplétion rapide et sévère du tissu lymphoïde associé à l'intestin, ce qui endommage la barrière intestinale, permettant la translocation des bactéries commensales intestinales dans la circulation systémique. La translocation bactérienne provoque une inflammation chronique et une activation immunitaire, qui entraînent une détérioration immunitaire et un vieillissement prématuré des sujets infectés par le VIH-1, notamment des troubles métaboliques, des maladies cardiovasculaires, des troubles cognitifs et des cancers associés au VIH. La persistance de la réplication résiduelle du VIH-1 en présence d'ART a été associée à une suppression incomplète du VIH-1 dans les tissus lymphatiques intestinaux en raison d'une pénétration tissulaire sous-optimale des IP/s ou des INNTI.

Dans des travaux antérieurs dans notre institut, les chercheurs ont observé que l'infection par le VIH-1 est indépendamment associée à des réductions significatives de la richesse du microbiome intestinal, qui est, à son tour, inversement corrélée à l'inflammation systémique. Une richesse microbienne réduite, par exemple, a été associée à des maladies inflammatoires intestinales ainsi qu'au syndrome métabolique, au diabète et à l'obésité et corrélée avec des marqueurs métaboliques.

La récupération de la richesse bactérienne pourrait donc avoir un impact positif sur l'activation immunitaire, l'inflammation chronique et la santé globale des personnes infectées par le VIH. Cependant, atteindre cet objectif nécessitera éventuellement, parallèlement à d'éventuelles supplémentations bactériennes, l'utilisation d'ART à forte pénétration dans le tissu lymphoïde intestinal pour limiter autant que possible les dommages continus exercés par la réplication résiduelle du VIH sur le GALT. Les médicaments antirétroviraux à pénétration intestinale plus élevée comme le raltégravir peuvent être plus efficaces pour récupérer la composition et la fonction du microbiome intestinal que ceux à pénétration intestinale plus faible comme le darunavir ou les INNTI. Ainsi, l'intensification du raltégravir pourrait être associée à une augmentation de la richesse microbienne intestinale, impliquant une amélioration de la santé intestinale et globale.

Malgré le manque de preuves à cet égard, des études antérieures de notre groupe et d'autres favoriseraient cette hypothèse. La réplication résiduelle du VIH-1 dans le plasma peut être découragée par l'intensification du TAR avec le raltégravir, qui est en partie due à la forte pénétration du raltégravir dans les tissus intestinaux. De plus, l'intensification du raltégravir diminue l'activation des lymphocytes T CD8 périphériques CD45RA (-) et crée une redistribution transitoire des lymphocytes T CD4, qui s'inverse après l'arrêt du raltégravir.

Le projet présenté ici sera la première évaluation prospective et randomisée de l'effet de l'ART sur la structure et la fonction du microbiome intestinal. Cette étude offre une occasion unique de comprendre les avantages de l'ART avec une pénétration intestinale élevée sur le microbiome intestinal. Il s'agit donc d'une étude clé pour comprendre les interactions bidirectionnelles entre le microbiome et l'hôte chez les personnes vivant avec le VIH/SIDA