Klinische Studie zur Bewertung der Wirkung der Raltegravir-Intensivierung (1.200 mg einmal täglich) auf die Darmmikrobiota chronisch HIV-1-infizierter Personen im Laufe der Zeit: DIE RAGTIME-STUDIE

Das Darmmikrobiom ist für die Reifung des neonatalen Immunsystems und die angemessene Entwicklung und Funktion der Immunantworten bei Erwachsenen von wesentlicher Bedeutung. Eine HIV-1-Infektion führt bei Kindern und Erwachsenen zu einem schnellen und starken Abbau des darmassoziierten Lymphgewebes, was die Darmbarriere schädigt und die Verlagerung von Kommensalbakterien in den systemischen Kreislauf ermöglicht. Die bakterielle Translokation führt zu chronischen Entzündungen und einer Immunaktivierung, die bei HIV-1-infizierten Personen zu einer Schwächung des Immunsystems und vorzeitiger Alterung führen, einschließlich Stoffwechselstörungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, kognitiven Störungen und HIV-assoziierten Krebsarten. Das Fortbestehen einer verbleibenden HIV-1-Replikation in Gegenwart von ART wurde mit einer unvollständigen HIV-1-Unterdrückung im Lymphgewebe des Darms aufgrund einer suboptimalen Gewebepenetration von PI/s oder NNRTIs in Verbindung gebracht.

In früheren Arbeiten in unserem Institut haben die Forscher beobachtet, dass eine HIV-1-Infektion unabhängig mit einer signifikanten Verringerung des Darmmikrobiomreichtums verbunden ist, die wiederum umgekehrt mit systemischen Entzündungen korreliert. Beispielsweise wurde eine verringerte mikrobielle Vielfalt mit entzündlichen Darmerkrankungen sowie mit dem metabolischen Syndrom, Diabetes und Fettleibigkeit in Verbindung gebracht und mit Stoffwechselmarkern korreliert.

Die Wiederherstellung des Bakterienreichtums könnte sich daher positiv auf die Immunaktivierung, chronische Entzündungen und die allgemeine Gesundheit von HIV-infizierten Personen auswirken. Um dieses Ziel zu erreichen, ist jedoch möglicherweise neben möglichen bakteriellen Ergänzungen die Verwendung von ART mit hoher Penetration in das Lymphgewebe des Darms erforderlich, um den anhaltenden Schaden, der durch die verbleibende HIV-Replikation auf dem GALT entsteht, so weit wie möglich zu begrenzen. Antiretrovirale Medikamente mit höherer Darmpenetration wie Raltegravir können bei der Wiederherstellung der Zusammensetzung und Funktion des Darmmikrobioms wirksamer sein als Medikamente mit geringerer Darmpenetration wie Darunavir oder die NNRTIs. Dadurch könnte die Intensivierung von Raltegravir mit einer Zunahme der mikrobiellen Vielfalt im Darm verbunden sein, was eine Verbesserung der Darmgesundheit und der allgemeinen Gesundheit impliziert.

Trotz des Mangels an Beweisen in dieser Hinsicht würden frühere Studien unserer Gruppe und anderer diese Hypothese unterstützen. Eine verbleibende HIV-1-Replikation im Plasma kann durch ART-Intensivierung mit Raltegravir verhindert werden, was teilweise auf die hohe Penetration von Raltegravir in Darmgewebe zurückzuführen ist. Darüber hinaus verringert die Raltegravir-Intensivierung die periphere CD8-T-Zellaktivierung (CD45RA (-)) und führt zu einer vorübergehenden CD4-T-Zell-Umverteilung, die nach dem Absetzen von Raltegravir wieder auftritt.

Das hier vorgestellte Projekt wird die erste prospektive, randomisierte Bewertung der Wirkung von ART auf die Struktur und Funktion des Darmmikrobioms sein. Diese Studie bietet eine einzigartige Gelegenheit, die Vorteile von ART mit hoher Darmpenetration auf das Darmmikrobiom zu verstehen. Es handelt sich daher um eine Schlüsselstudie zum Verständnis der bidirektionalen Wechselwirkungen zwischen dem Mikrobiom und dem Wirt bei Menschen mit HIV/AIDS