Klinikai vizsgálat a raltegravir intenzifikáció (1,200 mg QD) hatásának értékelésére a krónikus HIV-1-fertőzött alanyok bélmikrobiótájára az idő múlásával: A RAGTIME-TANULMÁNY

A bél mikrobiom nélkülözhetetlen az újszülött immunrendszerének éréséhez, valamint a felnőttkori immunválasz megfelelő fejlődéséhez és működéséhez. A HIV-1 fertőzés gyermekeknél és felnőtteknél a bélrendszerhez kapcsolódó limfoid szövetek gyors és súlyos kimerülését okozza, ami károsítja a bélgátat, lehetővé téve a bélkommensális baktériumok áttelepülését a szisztémás keringésbe. A bakteriális transzlokáció krónikus gyulladást és immunaktivációt okoz, ami a HIV-1-fertőzött alanyok immunrendszerének romlásához és idő előtti öregedéséhez vezet, beleértve az anyagcserezavarokat, a szív- és érrendszeri betegségeket, a kognitív zavarokat és a HIV-vel összefüggő rákos megbetegedéseket. A HIV-1 reziduális replikációjának fennmaradása ART jelenlétében összefüggésbe hozható a bél nyirokszöveteiben a HIV-1 hiányos szuppressziójával a PI/k vagy NNRTI-k szuboptimális szöveti penetrációja miatt.

Az intézetünkben végzett korábbi munkájuk során a kutatók azt figyelték meg, hogy a HIV-1 fertőzés egymástól függetlenül összefüggésbe hozható a bél mikrobiom gazdagságának jelentős csökkenésével, ami viszont fordítottan korrelál a szisztémás gyulladással. A csökkent mikrobiális gazdagságot például összefüggésbe hozták a bélgyulladásos betegségekkel, valamint a metabolikus szindrómával, a cukorbetegséggel és az elhízással, és összefüggésbe hozható a metabolikus markerekkel.

A baktériumgazdagság helyreállítása tehát pozitív hatással lehet az immunrendszer aktiválására, a krónikus gyulladásokra és a HIV-fertőzött egyének általános egészségi állapotára. Ennek a célnak az eléréséhez azonban a lehetséges bakteriális kiegészítések mellett a bél limfoid szövetébe nagymértékben behatoló ART alkalmazására is szükség lesz, hogy a lehető legnagyobb mértékben korlátozzák a HIV-rezimáció által a GALT-on kifejtett folyamatos károsodást. A nagyobb bélpenetrációval rendelkező antiretrovirális gyógyszerek, mint például a raltegravir, hatékonyabbak lehetnek a bél mikrobiom összetételének és funkcióinak helyreállításában, mint azok, amelyek penetrációja alacsonyabb a bélben, mint például a darunavir vagy az NNRTI-k. Ezáltal a raltegravir fokozódása összefüggésbe hozható a bélrendszer mikrobiális gazdagságának növekedésével, ami a bélrendszer és az általános egészségi állapot javulását jelenti.

Az erre vonatkozó bizonyítékok hiánya ellenére csoportunk és mások korábbi tanulmányai ezt a hipotézist támogatnák. A HIV-1 reziduális replikációja a plazmában elrettenthető az ART raltegravirral történő intenzifikálásával, ami részben a raltegravir bélszövetekben való nagymértékű penetrációjának köszönhető. Ezenkívül a raltegravir intenzifikációja csökkenti a perifériás CD8 T-sejt aktiválódását, a CD45RA-t (-), és átmeneti CD4 T-sejt újraeloszlást hoz létre, amely a raltegravir megvonása után visszatér.

Az itt bemutatott projekt lesz az első prospektív, randomizált értékelés az ART hatásáról a bél mikrobióma szerkezetére és működésére. Ez a tanulmány egyedülálló lehetőséget kínál arra, hogy megértsük az ART előnyeit a bél mikrobiómájában magas bélpenetrációval. Ez tehát kulcsfontosságú tanulmány a mikrobiom és a gazdaszervezet közötti kétirányú kölcsönhatások megértéséhez HIV/AIDS-ben élő emberekben.