Badanie kliniczne oceniające wpływ intensyfikacji raltegrawiru (1200 mg QD) na mikroflorę jelitową osób przewlekle zakażonych wirusem HIV-1 w czasie: BADANIE RAGTIME

Mikrobiom jelitowy jest niezbędny do dojrzewania układu odpornościowego noworodków oraz odpowiedniego rozwoju i funkcjonowania odpowiedzi immunologicznych dorosłych. Zakażenie HIV-1 u dzieci i dorosłych powoduje szybkie i poważne wyczerpanie tkanki limfatycznej związanej z jelitami, co uszkadza barierę jelitową, umożliwiając translokację bakterii komensalnych jelit do krążenia ogólnoustrojowego. Translokacja bakteryjna powoduje przewlekłe zapalenie i aktywację immunologiczną, które prowadzą do pogorszenia odporności i przedwczesnego starzenia się osób zakażonych HIV-1, w tym zaburzeń metabolicznych, chorób sercowo-naczyniowych, zaburzeń poznawczych i nowotworów związanych z HIV. Trwałość resztkowej replikacji HIV-1 w obecności ART jest związana z niecałkowitą supresją HIV-1 w tkankach limfatycznych jelita z powodu suboptymalnej penetracji tkankowej PI/s lub NNRTI.

We wcześniejszych pracach w naszym instytucie badacze zaobserwowali, że zakażenie HIV-1 jest niezależnie związane ze znacznym zmniejszeniem bogactwa mikrobiomu jelitowego, co z kolei jest odwrotnie skorelowane z ogólnoustrojowym stanem zapalnym. Na przykład zmniejszone bogactwo drobnoustrojów jest związane z chorobami zapalnymi jelit, a także z zespołem metabolicznym, cukrzycą i otyłością oraz koreluje z markerami metabolicznymi.

Odzyskiwanie bogactwa bakteryjnego może zatem mieć pozytywny wpływ na aktywację immunologiczną, przewlekłe zapalenie i ogólny stan zdrowia osób zakażonych wirusem HIV. Jednak osiągnięcie tego celu będzie prawdopodobnie wymagać, oprócz potencjalnych suplementów bakteryjnych, zastosowania ART o wysokiej penetracji do tkanki limfatycznej jelit, aby w jak największym stopniu ograniczyć ciągłe uszkodzenia wywierane przez resztkową replikację HIV na GALT. Leki przeciwretrowirusowe o większej penetracji jelitowej, takie jak raltegrawir, mogą być bardziej skuteczne w przywracaniu składu i funkcji mikrobiomu jelitowego niż leki o mniejszej penetracji jelitowej, takie jak darunawir lub NNRTI. W związku z tym intensyfikacja raltegrawiru może być związana ze wzrostem bogactwa drobnoustrojów jelitowych, co oznacza poprawę stanu jelit i ogólnego stanu zdrowia.

Pomimo braku dowodów w tym zakresie, wcześniejsze badania z naszej grupy i innych osób przemawiałyby za tą hipotezą. Resztkową replikację HIV-1 w osoczu można powstrzymać poprzez intensyfikację ART raltegrawirem, co częściowo wynika z dużej penetracji raltegrawiru do tkanek jelit. Ponadto intensyfikacja raltegrawiru zmniejsza aktywację obwodowych limfocytów T CD8 CD45RA (-) i powoduje przejściową redystrybucję limfocytów T CD4, która powraca po odstawieniu raltegrawiru.

Przedstawiony projekt będzie pierwszą prospektywną, randomizowaną oceną wpływu ART na strukturę i funkcję mikrobiomu jelitowego. Badanie to daje wyjątkową okazję do zrozumienia korzyści płynących z ART z wysoką penetracją jelitową do mikrobiomu jelitowego. Jest to zatem kluczowe badanie mające na celu zrozumienie dwukierunkowych interakcji między mikrobiomem a gospodarzem u osób żyjących z HIV/AIDS