Klinische studie om het effect van Raltegravir-intensificatie (1200 mg QD) op de darmmicrobiota van chronisch met HIV-1 geïnfecteerde proefpersonen in de loop van de tijd te evalueren: DE RAGTIME-STUDIE

Het darmmicrobioom is essentieel voor de rijping van het neonatale immuunsysteem en de adequate ontwikkeling en functie van volwassen immuunresponsen. HIV-1-infectie bij kinderen en volwassenen veroorzaakt een snelle en ernstige uitputting van met de darm geassocieerd lymfoïde weefsel, wat de darmbarrière beschadigt, waardoor translocatie van darmcommensale bacteriën naar de systemische circulatie mogelijk wordt. Bacteriële translocatie veroorzaakt chronische ontsteking en immuunactivering, wat leidt tot verslechtering van het immuunsysteem en vroegtijdige veroudering van met HIV-1 geïnfecteerde proefpersonen, waaronder metabole stoornissen, hart- en vaatziekten, cognitieve stoornissen en met HIV geassocieerde kankers. Persistentie van resterende HIV-1-replicatie in de aanwezigheid van ART is in verband gebracht met onvolledige HIV-1-suppressie in darmlymfeweefsel als gevolg van suboptimale weefselpenetratie van PI/s of NNRTI's.

In eerder werk in ons instituut hebben de onderzoekers waargenomen dat HIV-1-infectie onafhankelijk geassocieerd is met significante verminderingen van de rijkdom van het darmmicrobioom, wat op zijn beurt omgekeerd gecorreleerd is met systemische ontsteking. Verminderde microbiële rijkdom is bijvoorbeeld in verband gebracht met darmontstekingsziekten en ook met metabool syndroom, diabetes en obesitas en gecorreleerd met metabole markers.

Het herstel van de bacteriële rijkdom kan dus een positieve invloed hebben op de activering van het immuunsysteem, chronische ontstekingen en de algehele gezondheid van met hiv geïnfecteerde personen. Het bereiken van dat doel vereist echter mogelijk, naast mogelijke bacteriële suppletie, het gebruik van ART met een hoge penetratie in lymfoïde weefsel van de darm om de aanhoudende schade die wordt uitgeoefend door resterende HIV-replicatie op de GALT zoveel mogelijk te beperken. Antiretrovirale geneesmiddelen met een hogere darmpenetratie, zoals raltegravir, kunnen effectiever zijn in het herstellen van de samenstelling en functie van het darmmicrobioom dan die met een lagere darmpenetratie, zoals darunavir of de NNRTI's. Daardoor zou intensivering van raltegravir in verband kunnen worden gebracht met een toename van de microbiële rijkdom van de darm, wat een verbetering van de darm- en algehele gezondheid impliceert.

Ondanks het gebrek aan bewijs in dat opzicht, pleiten eerdere studies van onze groep en anderen voor die hypothese. Resterende hiv-1-replicatie in plasma kan worden afgeschrikt door ART-intensivering met raltegravir, wat gedeeltelijk het gevolg is van de hoge penetratie van raltegravir in darmweefsel. Bovendien vermindert raltegravir-intensivering de perifere CD8 T-celactivatie CD45RA (-) en creëert een tijdelijke herverdeling van CD4 T-cellen, die terugkeert na stopzetting van raltegravir.

Het hier gepresenteerde project zal de eerste prospectieve, gerandomiseerde evaluatie zijn van het effect van ART op de structuur en functie van het darmmicrobioom. Deze studie biedt een unieke kans om de voordelen van ART te begrijpen met een hoge darmpenetratie in het darmmicrobioom. Het is dus een belangrijke studie om de bidirectionele interacties tussen het microbioom en de gastheer te begrijpen bij mensen die leven met hiv/aids.