Klinisk forsøg til evaluering af effekten af ​​raltegravir-intensivering (1.200 mg QD) på tarmmikrobiotaen hos kronisk HIV-1-inficerede personer over tid: RAGTIME-STUDIET

Tarmmikrobiomet er essentielt for modningen af ​​det neonatale immunsystem og tilstrækkelig udvikling og funktion af immunresponser hos voksne. HIV-1-infektion hos børn og voksne udøver en hurtig og alvorlig udtømning af tarm-associeret lymfoidt væv, som beskadiger tarmbarrieren, hvilket muliggør translokation af tarmkommensale bakterier til det systemiske kredsløb. Bakteriel translokation forårsager kronisk inflammation og immunaktivering, som fører til immunforringelse og for tidlig aldring af HIV-1-inficerede personer, herunder metaboliske forstyrrelser, hjerte-kar-sygdomme, kognitive lidelser og HIV-associerede kræftformer. Vedvarende resterende HIV-1-replikation i nærvær af ART er blevet forbundet med ufuldstændig HIV-1-undertrykkelse i tarms lymfevæv på grund af suboptimal vævsgennemtrængning af PI/'er eller NNRTI'er.

I tidligere arbejde i vores institut har efterforskerne observeret, at HIV-1-infektion uafhængigt er forbundet med betydelige reduktioner i tarmens mikrobiom-rigdom, som igen er omvendt korreleret med systemisk inflammation. Reduceret mikrobiel rigdom er for eksempel blevet forbundet med tarmbetændelsessygdomme og såvel som med metabolisk syndrom, diabetes og fedme og korreleret med metaboliske markører.

Gendannelse af bakterierigdom kan således have en positiv indvirkning på immunaktivering, kronisk inflammation og den generelle sundhed hos HIV-smittede individer. Men opnåelse af dette mål vil muligvis kræve, sideløbende med potentielle bakterielle tilskud, brug af ART med høj penetration i lymfoidt væv i tarmen for så meget som muligt at begrænse den fortsatte skade, der udøves af resterende HIV-replikation på GALT. Antiretrovirale lægemidler med højere intestinal penetration som raltegravir kan være mere effektive til at genoprette tarmens mikrobiomsammensætning og funktion end dem med lavere tarmpenetration som darunavir eller NNRTI'erne. Derved kan intensivering af raltegravir være forbundet med stigninger i tarmens mikrobielle rigdom, hvilket indebærer en forbedring af tarmens og generelle sundhed.

På trods af manglen på beviser i den henseende ville tidligere undersøgelser fra vores gruppe og andre favorisere denne hypotese. Resterende HIV-1-replikation i plasma kan afskrækkes af ART-intensivering med raltegravir, hvilket til dels skyldes den høje penetration af raltegravir i tarmvæv. Ydermere reducerer intensivering af raltegravir perifer CD8 T-celle aktivering CD45RA (-) og skaber en forbigående CD4 T-celle omfordeling, som vender tilbage efter tilbagetrækning af raltegravir.

Projektet præsenteret her vil være den første prospektive, randomiserede evaluering af effekten af ​​ART på strukturen og funktionen af ​​tarmmikrobiomet. Denne undersøgelse giver en enestående mulighed for at forstå fordelene ved ART med høj intestinal penetration på tarmmikrobiomet. Det er således en nøgleundersøgelse at forstå de tovejs interaktioner mellem mikrobiomet og værten hos mennesker, der lever med hiv/aids