Klinisk prövning för att utvärdera effekten av raltegravirintensivering (1 200 mg QD) på tarmmikrobiotan hos kroniskt HIV-1-infekterade individer över tid: RAGTIME-STUDIEN

Tarmmikrobiomet är väsentligt för mognaden av det neonatala immunsystemet och en adekvat utveckling och funktion av vuxnas immunsvar. HIV-1-infektion hos barn och vuxna utövar en snabb och allvarlig utarmning av tarmassocierad lymfoidvävnad, vilket skadar tarmbarriären, vilket möjliggör translokation av tarmkommensala bakterier till den systemiska cirkulationen. Bakteriell translokation orsakar kronisk inflammation och immunaktivering, vilket leder till immunförsämring och för tidigt åldrande hos HIV-1-infekterade personer, inklusive metabola störningar, hjärt-kärlsjukdomar, kognitiva störningar och HIV-associerade cancerformer. Fortsatt kvarvarande HIV-1-replikation i närvaro av ART har associerats med ofullständig HIV-1-suppression i tarmens lymfatiska vävnader på grund av suboptimal vävnadspenetrering av PI/s eller NNRTIs.

I tidigare arbete i vårt institut har forskarna observerat att HIV-1-infektion är oberoende associerad med betydande minskningar av tarmmikrobiomrikedomen, som i sin tur är omvänt korrelerad med systemisk inflammation. Minskad mikrobiell rikedom har till exempel associerats med tarminflammatoriska sjukdomar och med metabolt syndrom, diabetes och fetma och korrelerat med metabola markörer.

Att återhämta bakterierikedom kan således ha en positiv inverkan på immunaktivering, kronisk inflammation och den allmänna hälsan hos HIV-infekterade individer. För att uppnå detta mål kommer det möjligen att krävas, vid sidan av potentiella bakterietillskott, användning av ART med hög penetration i tarmlymfoidvävnad för att så mycket som möjligt begränsa den fortsatta skadan som utövas av kvarvarande HIV-replikation på GALT. Antiretrovirala läkemedel med högre intestinal penetration som raltegravir kan vara mer effektiva för att återställa den intestinala mikrobiomets sammansättning och funktion än de med lägre tarmpenetration som darunavir eller NNRTI. Därigenom kan intensifiering av raltegravir associeras med en ökning av tarmens mikrobiella rikedom, vilket innebär en förbättring av tarmens hälsa och övergripande hälsa.

Trots bristen på bevis i det avseendet skulle tidigare studier från vår grupp och andra gynna den hypotesen. Återstående HIV-1-replikation i plasma kan avskräckas genom ART-intensifiering med raltegravir, vilket delvis beror på den höga penetrationen av raltegravir i tarmvävnad. Dessutom minskar intensifiering av raltegravir perifer CD8 T-cellsaktivering CD45RA (-) och skapar en övergående CD4 T-cellsomfördelning, som återgår efter utsättning av raltegravir.

Projektet som presenteras här kommer att vara den första prospektiva, randomiserade utvärderingen av effekten av ART på strukturen och funktionen hos tarmmikrobiomet. Denna studie ger en unik möjlighet att förstå fördelarna med ART med hög intestinal penetration på tarmmikrobiomet. Det är därför en nyckelstudie för att förstå de dubbelriktade interaktionerna mellan mikrobiomet och värden hos människor som lever med hiv/aids